Właściwości farmakokinetyczne rozuwastatyny

Rozuwastatyna należy do grupy inhibitorów reduktazy HMG-CoA, których głównym zadaniem jest hamowanie syntezy cholesterolu w wątrobie. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę farmakokinetyczną leku, obejmującą procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu oraz eliminacji, a także zmienność tych parametrów w specjalnych grupach pacjentów.¹

Wchłanianie

Po podaniu doustnym rozuwastatyna osiąga maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) po około 5 godzinach. Bezwzględna biodostępność substancji czynnej jest relatywnie niska i wynosi około 20%, co oznacza, że tylko jedna piąta podanej dawki dociera do krążenia ogólnoustrojowego w formie niezmienionej.²

Dystrybucja

Rozuwastatyna wykazuje znaczny stopień wychwytu przez wątrobę, która stanowi główne miejsce tworzenia cholesterolu oraz usuwania lipoprotein o niskiej gęstości (LDL-C). Objętość dystrybucji substancji czynnej wynosi około 134 litrów, co świadczy o jej dobrym przenikaniu do tkanek. Lek w znacznym stopniu (około 90%) wiąże się z białkami osocza, przede wszystkim z albuminami.³

Metabolizm

Rozuwastatyna podlega metabolizmowi w stosunkowo niewielkim stopniu – jedynie około 10% dawki ulega przemianom metabolicznym. Badania metabolizmu przeprowadzone in vitro z wykorzystaniem ludzkich hepatocytów wykazały, że substancja czynna charakteryzuje się małym powinowactwem do enzymów układu cytochromu P450.⁴

W procesie metabolizmu rozuwastatyny uczestniczą następujące izoenzymy cytochromu P450:

• CYP2C9 – główny izoenzym biorący udział w metabolizmie
• CYP2C19, CYP3A4 i CYP2D6 – izoenzymy o mniejszym znaczeniu

Głównymi zidentyfikowanymi metabolitami są N-demetylowane i laktonowe pochodne. Metabolity N-demetylowane wykazują aktywność biologiczną na poziomie około 50% aktywności związku macierzystego, natomiast metabolity w postaci laktonów uważane są za nieaktywne klinicznie. Warto podkreślić, że rozuwastatyna hamuje ponad 90% aktywności reduktazy HMG-CoA, kluczowego enzymu w biosyntezie cholesterolu.⁵

Eliminacja

Rozuwastatyna jest wydalana głównie z kałem – około 90% podanej dawki jest eliminowana tą drogą w postaci niezmienionej (zarówno dawka wchłonięta, jak i niewchłonięta). Pozostała część (około 10%) podlega wydaleniu przez nerki, przy czym około 5% całkowitej dawki jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej.⁶

Okres półtrwania rozuwastatyny w fazie eliminacji wynosi około 20 godzin i nie zwiększa się przy stosowaniu większych dawek. Średni klirens osoczowy wynosi około 50 l/h (współczynnik zmienności 21,7%). Analogicznie do innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, wychwyt rozuwastatyny przez komórki wątroby odbywa się za pośrednictwem transportera błonowego OATP-C, który odgrywa istotną rolę w procesie wątrobowej eliminacji leku.⁷

Liniowość lub nieliniowość farmakokinetyki

Ekspozycja ogólnoustrojowa na rozuwastatynę zwiększa się proporcjonalnie do dawki, co oznacza, że lek charakteryzuje się liniową farmakokinetyką w badanym zakresie dawek. Parametry farmakokinetyczne rozuwastatyny nie ulegają zmianie po wielokrotnym podaniu w ciągu doby, co wskazuje na brak kumulacji leku w organizmie przy dawkowaniu raz na dobę.⁸

Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów

Wiek i płeć

Badania farmakokinetyczne nie wykazały klinicznie istotnej zależności właściwości farmakokinetycznych rozuwastatyny od wieku i płci u dorosłych pacjentów. W przypadku dzieci i młodzieży z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną ekspozycja na lek wydaje się być podobna lub nawet mniejsza od tej obserwowanej u dorosłych pacjentów z dyslipidemią.⁹

Rasa

Badania farmakokinetyczne wykazały istotne różnice w ekspozycji na rozuwastatynę w zależności od pochodzenia etnicznego pacjentów:

• U pacjentów rasy azjatyckiej (pochodzących z Japonii, Chin, Filipin, Wietnamu oraz Korei) obserwowano około 2-krotne zwiększenie mediany AUC i Cmax w porównaniu z pacjentami rasy białej
• U Hindusów stwierdzono około 1,3-krotne zwiększenie mediany AUC i Cmax
• Nie wykazano istotnych klinicznie różnic w parametrach farmakokinetycznych między pacjentami rasy białej a czarnej

Te różnice należy uwzględniać przy ustalaniu dawkowania rozuwastatyny u pacjentów różnych ras.¹⁰

Zaburzenia czynności nerek

Wpływ zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę rozuwastatyny i jej metabolitów jest zróżnicowany w zależności od stopnia nasilenia niewydolności:

• Łagodne lub umiarkowane zaburzenia czynności nerek nie wpływają istotnie na stężenie rozuwastatyny lub N-demetylowanych metabolitów w osoczu
• U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) obserwuje się 3-krotne zwiększenie stężenia rozuwastatyny w osoczu i 9-krotne zwiększenie stężenia N-demetylowanych metabolitów w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami
• U pacjentów dializowanych stężenie rozuwastatyny w stanie stacjonarnym jest o około 50% większe niż u zdrowych ochotników

Powyższe dane wskazują na konieczność zachowania szczególnej ostrożności przy stosowaniu rozuwastatyny u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek oraz odpowiedniego dostosowania dawki.<sup data-drug="Rosuvastatin Krka" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="W badaniach u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o różnym nasileniu stwierdzono, że łagodne lub umiarkowane zaburzenia czynności nerek nie wpływają na stężenie rozuwastatyny lub N-demetylowanych metabolitów w osoczu. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCl 11

Zaburzenia czynności wątroby

Wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę rozuwastatyny zależy od stopnia nasilenia niewydolności, ocenianego według skali Child-Pugh:

• U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby (≤7 punktów w skali Child-Pugh) nie stwierdzono zwiększonej ekspozycji na rozuwastatynę
• U pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeń (8-9 punktów w skali Child-Pugh) obserwowano co najmniej 2-krotne zwiększenie ekspozycji w porównaniu z pacjentami o niższej punktacji
• Brak danych dotyczących pacjentów z bardzo ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (>9 punktów w skali Child-Pugh)

W związku z powyższym, rozuwastatyna jest przeciwwskazana u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby, a u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością należy zachować ostrożność i rozważyć modyfikację dawkowania.¹²

Polimorfizm genetyczny

Dystrybucja i eliminacja rozuwastatyny, podobnie jak innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, jest ściśle związana z czynnością określonych białek transportujących, przede wszystkim OATP1B1 oraz BCRP. U pacjentów z polimorfizmami genetycznymi genów kodujących te transportery (SLCO1B1 i ABCG2) istnieje ryzyko zwiększonej ekspozycji na rozuwastatynę.¹³

Szczególnie istotne są następujące warianty genetyczne:

• SLCO1B1 c.521CC – zwiększona ekspozycja (AUC) na rozuwastatynę w porównaniu z genotypem SLCO1B1 c.521TT
• ABCG2 c.421AA – zwiększona ekspozycja w porównaniu z genotypem ABCG2 c.421CC

Chociaż rutynowe genotypowanie nie jest praktykowane w codziennej praktyce klinicznej, u pacjentów, u których stwierdzono powyższe polimorfizmy, zaleca się stosowanie mniejszej dawki rozuwastatyny w celu zminimalizowania ryzyka działań niepożądanych.¹⁴

Dzieci i młodzież

Przeprowadzono dwa badania farmakokinetyczne z zastosowaniem rozuwastatyny (w postaci tabletek) u dzieci i młodzieży z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną w wieku 10-17 lub 6-17 lat, obejmujące łącznie 214 pacjentów. Wyniki tych badań wykazały, że:

• Ekspozycja na działanie leku u dzieci i młodzieży jest porównywalna lub nawet mniejsza niż ekspozycja u pacjentów dorosłych
• Ekspozycja na rozuwastatynę była przewidywalna w odniesieniu do dawki oraz czasu w całym okresie obserwacji trwającym 2 lata

Dane te potwierdzają zasadność stosowania rozuwastatyny u dzieci i młodzieży z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, przy zachowaniu odpowiedniego schematu dawkowania.¹⁵