Mechanizm działania rozuwastatyny

Rozuwastatyna należy do grupy farmakoterapeutycznej inhibitorów reduktazy HMG-CoA (kod ATC: C10AA07). Jest to wybiórczy i kompetycyjny inhibitor enzymu reduktazy HMG-CoA, który stanowi kluczowy element w przemianie 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A do mewalonianu, będącego prekursorem cholesterolu. Głównym narządem docelowym działania rozuwastatyny jest wątroba jako główny organ odpowiedzialny za metabolizm cholesterolu.¹

Mechanizm działania rozuwastatyny polega na zwiększaniu ilości receptorów dla LDL na powierzchni komórek wątroby, co prowadzi do intensyfikacji wychwytu i katabolizmu LDL. Ponadto hamuje ona produkcję VLDL w wątrobie, co skutkuje zmniejszeniem całkowitej ilości lipoprotein LDL i VLDL w krążeniu.²

Wpływ na parametry lipidowe

Zastosowanie rozuwastatyny prowadzi do korzystnych zmian w profilu lipidowym, obejmujących:³

• zmniejszenie stężenia frakcji LDL-cholesterolu
• obniżenie stężenia cholesterolu całkowitego
• redukcję stężenia triglicerydów
• zwiększenie stężenia frakcji HDL-cholesterolu
• zmniejszenie stężenia lipoproteiny ApoB, frakcji nie-HDL-C, VLDL-C, VLDL-TG
• zwiększenie stężenia lipoproteiny ApoA-I

Dodatkowo, rozuwastatyna wykazuje korzystny wpływ na istotne klinicznie wskaźniki lipidowe, powodując zmniejszenie stosunku LDL-C/HDL-C, cholesterolu całkowitego/HDL-C, nie-HDL-C/HDL-C oraz ApoB/ApoA-I.⁴

Czas do uzyskania efektu terapeutycznego

Efekt hipolipemizujący rozuwastatyny pojawia się szybko po rozpoczęciu terapii. Już w ciągu pierwszego tygodnia można zaobserwować działanie lecznicze. Po dwóch tygodniach osiągane jest około 90% pełnej odpowiedzi na leczenie. Maksymalny efekt terapeutyczny występuje zazwyczaj w ciągu 4 tygodni i utrzymuje się przy kontynuacji leczenia.⁵

Reakcja na dozy rozuwastatyny

Wpływ różnych dawek rozuwastatyny na parametry lipidowe został dobrze udokumentowany w badaniach klinicznych. Poniższa tabela przedstawia zależność między dawką a efektem terapeutycznym u pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią (typu IIa i IIb).

Skuteczność kliniczna w różnych grupach pacjentów

Rozuwastatyna wykazuje skuteczność w szerokiej populacji pacjentów z hipercholesterolemią. Jej działanie jest niezależne od rasy, płci i wieku pacjentów, a także występowania chorób współistniejących takich jak cukrzyca.⁶

Pacjenci z hipercholesterolemią typu IIa i IIb

Dane z badań klinicznych fazy III potwierdzają wysoką skuteczność rozuwastatyny w leczeniu większości pacjentów z hipercholesterolemią typu IIa i IIb, u których średnie wyjściowe stężenie LDL-C wynosiło około 4,8 mmol/l. Około 80% pacjentów leczonych dawką 10 mg osiągnęło cel terapeutyczny zalecany przez Europejskie Towarzystwo Arteriosklerozy (EAS) dla stężenia LDL-C poniżej 3 mmol/l.<sup data-drug="Rosuvastatin Krka" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Dane z badań klinicznych fazy III zawierają dowody skuteczności rozuwastatyny w leczeniu większości pacjentów z hipercholesterolemią typu IIa i IIb (średnie wyjściowe stężenie LDL-C około 4,8 mmol/l) zgodnie z zaleceniami Europejskiego Towarzystwa Arteriosklerozy (EAS, z 1998). Około 80% pacjentów leczonych dawką 10 mg osiągnęło zalecany w wytycznych EAS cel terapii dla stężenia LDL-C (7

Rodzinna heterozygotyczna hipercholesterolemia

Skuteczność rozuwastatyny w leczeniu pacjentów z rodzinną heterozygotyczną hipercholesterolemią została potwierdzona w dużym badaniu klinicznym obejmującym 435 pacjentów. Zastosowano w nim stopniowe zwiększanie dawki od 20 mg do 80 mg. Wszystkie badane dawki wykazały korzystny wpływ na stężenie lipidów oraz osiągnięcie przez pacjentów celów terapeutycznych. Po zwiększeniu dawki dobowej do 40 mg (w ciągu 12 tygodni leczenia) stwierdzono zmniejszenie stężenia LDL-C o 53%. Stężenie LDL-C poniżej 3 mmol/l (cel terapii wg zaleceń EAS) osiągnęło 33% pacjentów.<sup data-drug="Rosuvastatin Krka" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W dużym badaniu klinicznym, obejmującym 435 pacjentów z rodzinną heterozygotyczną hipercholesterolemią, podawano od 20 mg do 80 mg rozuwastatyny, zwiększając dawkę w sposób wymuszony. Wszystkie dawki wykazały korzystne działanie na stężenie lipidów oraz osiągnięcie przez pacjenta celu terapii. Po zwiększeniu dawki dobowej do 40 mg (w ciągu 12 tygodni leczenia) stwierdzono zmniejszenie stężenia LDL-C o 53%. Stężenie LDL-C 8

Rodzinna homozygotyczna hipercholesterolemia

Skuteczność rozuwastatyny oceniono również w badaniu z wymuszonym zwiększaniem dawki u 42 pacjentów (w tym 8 dzieci i młodzieży) z rodzinną homozygotyczną hipercholesterolemią. Dawki stosowane w tym badaniu wynosiły od 20 mg do 40 mg. W ogólnej populacji pacjentów stężenie LDL-C zmniejszyło się średnio o 22%.⁹

Terapia skojarzona

Badania kliniczne z udziałem ograniczonej liczby pacjentów wykazały, że jednoczesne stosowanie rozuwastatyny z fenofibratem zwiększa skuteczność w obniżaniu stężenia triglicerydów, a stosowanie w połączeniu z niacyną zwiększa stężenie HDL-C.¹⁰

Badanie METEOR – wpływ na subkliniczną miażdżycę

Badanie METEOR (wieloośrodkowe, podwójnie ślepe badanie kliniczne kontrolowane placebo) miało na celu ocenę wpływu rozuwastatyny na rozwój miażdżycy tętnic mierzonej za pomocą grubości kompleksu intima-media tętnic szyjnych (CIMT – Carotid Intima Media Thickness). W badaniu wzięło udział 984 pacjentów w wieku 45-70 lat z małym ryzykiem choroby wieńcowej (określonym w skali ryzyka Framingham jako <10% przez ponad 10 lat), ze średnim stężeniem LDL-C 4,0 mmol/l (154,5 mg/dl), ale z subkliniczną miażdżycą tętnic.<sup data-drug="Rosuvastatin Krka" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W wieloośrodkowym, podwójnie ślepym badaniu klinicznym kontrolowanym placebo (METEOR), randomizowano 984 pacjentów w wieku 45-70 lat oraz z małym ryzykiem choroby wieńcowej (określanym w skali ryzyka Framingham jako 11

Pacjenci byli randomizowani do grupy otrzymującej 40 mg rozuwastatyny raz na dobę lub placebo przez 2 lata. Rozuwastatyna istotnie spowalniała odsetek progresji maksymalnej CIMT w 12 punktach tętnicy szyjnej w porównaniu do placebo o -0,0145 mm/rok [95% CI -0,0196, -0,0093; p<0,0001]. W grupie rozuwastatyny obserwowano zmianę w porównaniu ze stanem wyjściowym wynoszącą -0,0014 mm/rok [-0,12%/rok (nieistotna)], podczas gdy w grupie placebo stwierdzono progresję o +0,0131 mm/rok [1,12%/rok (p<0,0001)].<sup data-drug="Rosuvastatin Krka" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Rozuwastatyna istotnie spowalniała odsetek progresji maksymalnej CIMT w 12 punktach tętnicy szyjnej w porównaniu do placebo o -0,0145 mm/rok [95% CI -0,0196, -0,0093; p<0,0001]. Zmiana w porównaniu ze stanem wyjściowym wynosiła -0,0014 mm/rok [-0,12 %/rok (nieistotna)] dla rozuwastatyny w porównaniu do progresji +0,0131 mm/rok [1,12%/rok (p12

Należy zaznaczyć, że dotychczas nie wykazano bezpośredniej korelacji pomiędzy obniżeniem CIMT a zmniejszeniem ryzyka epizodów sercowo-naczyniowych. Populacja pacjentów w badaniu METEOR reprezentowała grupę niskiego ryzyka choroby wieńcowej serca i nie odzwierciedlała typowej populacji docelowej dla dawki 40 mg rozuwastatyny, którą należy stosować wyłącznie u pacjentów z ciężką hipercholesterolemią i wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym.¹³

Badanie JUPITER – prewencja incydentów sercowo-naczyniowych

Badanie JUPITER (Justification for the Use of Statins In Primary Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin) oceniało wpływ rozuwastatyny na występowanie poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych o charakterze miażdżycowym u 17802 uczestników: mężczyzn (≥50 lat) i kobiet (≥60 lat). Badani zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej rozuwastatynę w dawce 20 mg na dobę (n=8901) lub placebo (n=8901), a średni czas trwania badania wynosił 2 lata.¹⁴

W grupie leczonej rozuwastatyną zaobserwowano obniżenie stężenia cholesterolu LDL o 45% (p<0,001) w porównaniu z grupą placebo.<sup data-drug="Rosuvastatin Krka" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Stężenie cholesterolu LDL zmniejszyło się o 45% (p15

Wyniki w podgrupach wysokiego ryzyka

Analiza post-hoc w podgrupie pacjentów wysokiego ryzyka, u których wyjściowy wynik na skali ryzyka Framingham był większy niż 20% (1558 uczestników), wykazała istotną redukcję złożonego punktu końcowego obejmującego zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, udar i zawał mięśnia sercowego (p=0,028) podczas stosowania rozuwastatyny w porównaniu z placebo. Bezwzględne zmniejszenie ryzyka częstości zdarzeń wynosiło 8,8 na 1000 pacjento-lat. Całkowita śmiertelność w tej grupie pacjentów pozostała niezmieniona (p=0,193).¹⁶

Podobne wyniki uzyskano w analizie post-hoc podgrupy pacjentów wysokiego ryzyka (łącznie 9302 uczestników) z wyjściowym wynikiem na skali ryzyka SCORE ≥5% (po ekstrapolacji w celu włączenia uczestników w wieku powyżej 65 lat). W tej grupie stwierdzono znaczącą redukcję ryzyka w złożonym punkcie końcowym obejmującym zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, udar i zawał mięśnia sercowego (p=0,0003) podczas stosowania rozuwastatyny w porównaniu z placebo, z bezwzględnym zmniejszeniem ryzyka wynoszącym 5,1 na 1000 pacjento-lat. Całkowita śmiertelność również w tej grupie pacjentów pozostała niezmieniona (p=0,076).¹⁷

Bezpieczeństwo stosowania w badaniu JUPITER

W badaniu JUPITER 6,6% pacjentów stosujących rozuwastatynę i 6,2% pacjentów przyjmujących placebo przerwało badanie z powodu wystąpienia działań niepożądanych. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do przerwania terapii były:¹⁸

• ból mięśni (0,3% w grupie rozuwastatyny vs 0,2% w grupie placebo)
• ból brzucha (0,03% vs 0,02%)
• wysypka (0,02% vs 0,03%)

Z kolei najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi o częstości występowania równej lub większej niż w grupie placebo były:¹⁹

• infekcje układu moczowego (8,7% w grupie rozuwastatyny vs 8,6% w grupie placebo)
• zapalenia nosa i gardła (7,6% vs 7,2%)
• ból pleców (7,6% vs 6,9%)
• ból mięśni (7,6% vs 6,6%)

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna u dzieci

Skuteczność i bezpieczeństwo rozuwastatyny oceniano w podwójnie zaślepionym, randomizowanym, wieloośrodkowym, kontrolowanym placebo 12-tygodniowym badaniu z udziałem 176 pacjentów (97 chłopców i 79 dziewcząt) w wieku 10-17 lat (II-V faza rozwoju płciowego według skali Tannera, dziewczęta, u których minął co najmniej jeden rok od pierwszej miesiączki) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. Badanie obejmowało również 40-tygodniową otwartą fazę zwiększania dawki.²⁰

Na początku badania około 30% pacjentów było w wieku 10-13 lat, a według skali Tannera w fazie II było około 17%, w fazie III 18%, w fazie IV 40%, a w fazie V 25% uczestników.²¹

W fazie kontrolowanej placebo zaobserwowano zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL o 38,3%, 44,6% i 50,0% po stosowaniu rozuwastatyny w dawkach odpowiednio 5 mg, 10 mg i 20 mg, w porównaniu z 0,7% w przypadku placebo.²²

W 40-tygodniowej otwartej fazie badania, w której stopniowo zwiększano dawkę rozuwastatyny do maksymalnie 20 mg raz na dobę, 70 z 173 pacjentów (40,5%) osiągnęło cel terapeutyczny – stężenie cholesterolu LDL poniżej 2,8 mmol/l.²³

Po 52 tygodniach badań nie stwierdzono wpływu leczenia na wzrost, masę ciała, indeks BMI lub dojrzałość płciową.²⁴

Skuteczność rozuwastatyny w leczeniu heterozygotycznej hipercholesterolemii rodzinnej u dzieci została również oceniona w 2-letnim otwartym badaniu klinicznym ze zwiększaniem dawki do dawki docelowej. Badanie objęło 198 dzieci w wieku od 6 do 17 lat (88 chłopców oraz 110 dziewcząt, stadium rozwojowe <II-V wg skali Tannera). Wszyscy pacjenci rozpoczynali terapię od dawki 5 mg rozuwastatyny raz na dobę. U pacjentów w wieku od 6 do 9 lat (n=64) dozwolone było zwiększenie dawki maksymalnie do 10 mg raz na dobę, a u pacjentów w wieku od 10 do 17 lat (n=134) maksymalnie do 20 mg raz na dobę.<sup data-drug="Rosuvastatin Krka" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Rozuwastatynę badano również w ramach 2-letniego otwartego badania klinicznego polegającego na zwiększaniu dawki do dawki docelowej, przeprowadzonego u 198 dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną w wieku od 6 do 17 lat (88 chłopców oraz 110 dziewcząt, stadium rozwojowe 25

Po 24 miesiącach leczenia rozuwastatyną zaobserwowano średnie procentowe zmniejszenie stężenia frakcji LDL cholesterolu (LDL-C) względem wartości wyjściowych obliczone metodą najmniejszych kwadratów (LS mean) wynoszące -43% (wartość wyjściowa: 236 mg/dl; miesiąc 24: 133 mg/dl). Szczegółowa analiza wykazała następujące zmiany w poszczególnych grupach wiekowych:<sup data-drug="Rosuvastatin Krka" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Po 24 miesiącach leczenia rozuwastatyną średnie procentowe zmniejszenie stężenia frakcji LDL cholesterolu (LDL-C) względem wartości wyjściowych obliczone metodą najmniejszych kwadratów (LS mean) wynosiło -43% (wartość wyjściowa: 236 mg/dl; miesiąc 24: 133 mg/dl). W każdej grupie wiekowej średnie procentowe zmniejszenie stężenia LDL-C względem wartości wyjściowych obliczone metodą najmniejszych kwadratów (LS mean) wynosiło: -43% (wartość wyjściowa: 234 mg/dl; miesiąc 24: 124 mg/dl); -45% (wartość wyjściowa: 234 mg/dl, 124 mg/dl); oraz -35% (wartość wyjściowa: 241 mg/dl; miesiąc 24: 153 mg/dl), odpowiednio w grupach wiekowych: od 6 do <10 lat; od 10 do <14 lat; oraz od 14 do 26

• od 6 do <10 lat: -43% (wartość wyjściowa: 234 mg/dl; miesiąc 24: 124 mg/dl)
• od 10 do <14 lat: -45% (wartość wyjściowa: 234 mg/dl; miesiąc 24: 124 mg/dl)
• od 14 do <18 lat: -35% (wartość wyjściowa: 241 mg/dl; miesiąc 24: 153 mg/dl)

Rozuwastatyna w dawkach 5 mg, 10 mg i 20 mg wykazała również statystycznie istotne średnie zmiany względem wartości wyjściowych w zakresie innych parametrów lipidowych i lipoprotein, takich jak: HDL-C, TC, nie-HDL-C, LDL-C/HDL-C, TC/HDL-C, TG/HDL-C, nie-HDL-C/HDL-C, ApoB, ApoB/ApoA-1. Wszystkie zmiany wskazywały na poprawę profilu lipidowego i utrzymywały się przez 2 lata terapii.²⁷

Po 24 miesiącach leczenia nie stwierdzono wpływu na wzrost, masę ciała, indeks BMI lub dojrzałość płciową.²⁸

Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna u dzieci

Skuteczność rozuwastatyny oceniono w randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo, wieloośrodkowym badaniu klinicznym ze zmianą schematu leczenia w toku badania (cross-over). W badaniu wzięło udział 14 dzieci i młodzieży (w wieku od 6 do 17 lat) z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. Badanie składało się z następujących faz:²⁹

• 4-tygodniowa czynna faza wprowadzenia dietetycznego, podczas której pacjenci otrzymywali rozuwastatynę w dawce 10 mg
• faza cross-over, obejmująca 6-tygodniowy okres leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg, poprzedzający lub następujący po 6-tygodniowym okresie podawania placebo
• 12-tygodniowa faza leczenia podtrzymującego, w której wszyscy pacjenci otrzymywali rozuwastatynę w dawce 20 mg

Pacjenci, którzy rozpoczęli udział w badaniu w trakcie terapii ezetymibem lub aferezą, kontynuowali to leczenie przez cały okres badania.³⁰

Po 6 tygodniach leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg zaobserwowano istotne statystycznie (p=0,005) zmniejszenie stężenia LDL-C o 22,3% (85,4 mg/dl lub 2,2 mmol/l) w porównaniu z placebo. Stwierdzono również statystycznie istotne zmniejszenie stężeń:³¹

• cholesterolu całkowitego (20,1%, p=0,003)
• cholesterolu nie-HDL-C (22,9%, p=0,003)
• ApoB (17,1%, p=0,024)

Dodatkowo stwierdzono redukcję stężenia TG oraz wskaźników LDL-C/HDL-C, całkowitego-C/HDL-C, nie-HDL-C/HDL-C i ApoB/ApoA-1 po 6 tygodniach leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg w porównaniu z placebo.³²

Zmniejszenie stężenia LDL-C uzyskane po 6 tygodniach leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg, po wcześniejszym 6-tygodniowym podawaniu placebo, utrzymywało się przez 12 tygodni kontynuacji leczenia. U jednego pacjenta, któremu zwiększono dawkę do 40 mg, zaobserwowano dalsze zmniejszenie stężenia parametrów lipidowych: LDL-C (8,0%), całkowitego cholesterolu (6,7%) i nie-HDL-C (7,4%) po 6 tygodniach terapii.³³

W długoterminowym, otwartym badaniu prowadzonym przez okres do 90 tygodni u 9 pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną utrzymywała się redukcja stężenia LDL-C w zakresie od -12,1% do -21,3%.³⁴

W innym otwartym badaniu z wymuszonym zwiększaniem dawki, u 7 dzieci i młodzieży (w wieku od 8 do 17 lat) z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną zaobserwowano podobne rezultaty. Po 6 tygodniach stosowania rozuwastatyny w dawce 20 mg procentowe zmniejszenie względem wartości wyjściowych wyniosło:³⁵

• stężenie LDL-C – 21,0%
• cholesterol całkowity – 19,2%
• cholesterol nie-HDL – 21,0%

Wyniki te były spójne z rezultatami wcześniejszego badania u dzieci i młodzieży z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną.³⁶

Europejska Agencja ds. Leków uchyliła zobowiązanie do przedłożenia wyników badań z zastosowaniem rozuwastatyny u dzieci w wieku od 0 do poniżej 18 lat w leczeniu homozygotycznej hipercholesterolemii rodzinnej, pierwotnej mieszanej dyslipidemii oraz w zapobieganiu incydentów sercowo-naczyniowych.³⁷