Właściwości farmakokinetyczne leku

Charakterystyka właściwości farmakokinetycznych leku Rosulip Plus (rozuwastatyna 40 mg + ezetymib 10 mg) obejmuje analizę parametrów farmakokinetycznych poszczególnych substancji czynnych oraz ich wzajemnych interakcji. W terapii skojarzonej rozuwastatyny i ezetymibu zaobserwowano, że jednoczesne stosowanie 10 mg rozuwastatyny i 10 mg ezetymibu u osób z hipercholesterolemią powoduje zwiększenie AUC rozuwastatyny o 1,2 razy. Należy podkreślić, że nie można wykluczyć interakcji farmakodynamicznej w odniesieniu do działań niepożądanych między tymi substancjami czynnymi.¹

Właściwości farmakokinetyczne rozuwastatyny

Wchłanianie rozuwastatyny

Po podaniu doustnym, maksymalne stężenia rozuwastatyny w osoczu osiągane są po około 5 godzinach. Całkowita biodostępność tej substancji czynnej wynosi około 20%.²

Dystrybucja rozuwastatyny

Rozuwastatyna jest intensywnie wychwytywana przez wątrobę, która stanowi główne miejsce syntezy cholesterolu i klirensu LDL-C. Objętość dystrybucji rozuwastatyny wynosi około 134 l. Istotnym aspektem farmakokinetyki jest wiązanie z białkami osocza – około 90% rozuwastatyny wiąże się z białkami osocza, głównie z albuminą.³

Metabolizm rozuwastatyny

Metabolizm rozuwastatyny jest ograniczony i obejmuje około 10% dawki. Badania metabolizmu in vitro z użyciem ludzkich hepatocytów wykazały, że rozuwastatyna jest słabym substratem dla metabolizmu z udziałem cytochromu P450. Głównym izoenzymem uczestniczącym w metabolizmie rozuwastatyny jest CYP2C9, w mniejszym stopniu izoenzymy 2C19, 3A4 i 2D6. W procesie metabolizmu powstają głównie metabolity N-demetylowe i laktonowe. Metabolit N-demetylowy wykazuje aktywność o około 50% słabszą niż rozuwastatyna, natomiast postać laktonowa jest uznawana za klinicznie nieaktywną. Rozuwastatyna odpowiada za ponad 90% aktywności hamującej reduktazę HMG-CoA w krążeniu.⁴

Eliminacja rozuwastatyny

Eliminacja rozuwastatyny zachodzi głównie poprzez wydalanie z kałem – około 90% dawki wydala się w postaci niezmienionej z kałem (obejmuje to wchłoniętą i niewchłoniętą substancję czynną), zaś pozostała część jest wydalana z moczem. Około 5% wydala się z moczem w postaci niezmienionej. Okres półtrwania w fazie eliminacji z osocza wynosi około 19 godzin i nie zwiększa się przy większych dawkach. Średnia geometryczna klirensu osoczowego wynosi około 50 litrów/godzinę (współczynnik zmienności 21,7%). Istotnym aspektem eliminacji rozuwastatyny jest udział transportera błonowego OATP-C w wątrobowym wychwycie leku, który ma ważne znaczenie dla wątrobowej eliminacji rozuwastatyny.⁵

Liniowość rozuwastatyny

Układowa ekspozycja na rozuwastatynę zwiększa się proporcjonalnie do dawki. Nie stwierdza się zmian w parametrach farmakokinetycznych po dawkach podawanych wielokrotnie w ciągu dnia.⁶

Farmakogenetyka rozuwastatyny

Rozmieszczenie inhibitorów reduktazy HMG-CoA, w tym rozuwastatyny, związane jest z czynnością białek transportowych OATP1B1 i BCRP. U pacjentów z polimorfizmami genetycznymi SLCO1B1 (OATP1B1) i/lub ABCG2 (BCRP) istnieje ryzyko wystąpienia zwiększonej ekspozycji na rozuwastatynę. Indywidualne polimorfizmy SLCO1B1 c.521CC i ABCG2 c.421AA są związane z większą ekspozycją na rozuwastatynę (AUC) w porównaniu z genotypami SLCO1B1 c.521TT lub ABCG2 c.421CC. W praktyce klinicznej nie wykonuje się rutynowo takiego specyficznego genotypowania, jednak u pacjentów, o których wiadomo, że mają tego rodzaju polimorfizmy zaleca się stosowanie mniejszej dawki produktu Rosulip Plus.⁷

Szczególne grupy pacjentów – rozuwastatyna

Wpływ wieku i płci

Nie stwierdzono istotnego klinicznie wpływu wieku lub płci na farmakokinetykę rozuwastatyny u dorosłych. Narażenie u dzieci i młodzieży z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną wydaje się być podobne lub mniejsze niż obserwowane u dorosłych pacjentów z dyslipidemią.⁸

Wpływ rasy

Badania farmakokinetyczne wskazują na zwiększoną ekspozycję na rozuwastatynę u osób z Azji. Zaobserwowano około 2-krotne zwiększenie mediany AUC i Cmax u osób z Japonii, Chin, Filipin, Wietnamu i Korei w porównaniu z osobami rasy białej. Azjaci z subkontynentu Indyjskiego wykazują około 1,3-krotne zwiększenie mediany AUC i Cmax. Analiza farmakokinetyki populacyjnej nie wykazała istotnych klinicznie różnic w farmakokinetyce między osobami rasy białej a osobami rasy czarnej.⁹

Wpływ zaburzeń czynności nerek

W badaniu osób z różnym stopniem upośledzenia czynności nerek stwierdzono, że łagodna lub umiarkowana choroba nerek nie miały wpływu na osoczowe stężenia rozuwastatyny lub jej N-demetylowej pochodnej. Natomiast u osób z ciężkim upośledzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny <30 mL/min) stwierdzano 3-krotne zwiększenie osoczowego stężenia rozuwastatyny i 9-krotne zwiększenie osoczowego stężenia pochodnej N-demetylowej w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami. Stężenia rozuwastatyny w osoczu w stanie stacjonarnym u osób hemodializowanych były o około 50% większe niż u zdrowych ochotników.<sup data-drug="Rosulip Plus" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="W badaniu osób wykazujących różny stopień upośledzenia czynności nerek łagodna lub umiarkowana choroba nerek nie miały wpływu na osoczowe stężenia rozuwastatyny lub jej N-demetylowej pochodnej. U osób z ciężkim upośledzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 10

Wpływ zaburzeń czynności wątroby

W badaniu obejmującym osoby z różnego stopnia upośledzeniem czynności wątroby nie uzyskano dowodów na zwiększenie ekspozycji na rozuwastatynę u chorych z 7 lub mniej punktami w skali Childa-Pugha. Jednakże, 2 osoby z 8 i 9 punktami w skali Childa-Pugha wykazywały co najmniej 2-krotne zwiększenie ekspozycji układowej w porównaniu z osobami z niższą punktacją w skali Childa-Pugha. Nie ma doświadczenia u osób z więcej niż 9 punktami w skali Childa-Pugha.¹¹

Dzieci i młodzież

W dwóch badaniach farmakokinetyki rozuwastatyny (podawanej w postaci tabletek) u dzieci i młodzieży w wieku od 10 do 17 lat i od 6 do 17 lat (całkowita liczba pacjentów 214) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną wykazano, że narażenie u dzieci i młodzieży jest podobne lub mniejsze niż u dorosłych pacjentów. Narażenie na rozuwastatynę było przewidywalne w zależności od dawki i czasu w okresie ponad 2-letnim.¹²

Właściwości farmakokinetyczne ezetymibu

Wchłanianie ezetymibu

Po podaniu doustnym ezetymib jest szybko wchłaniany i intensywnie sprzęgany do postaci czynnego farmakologicznie glukuronianu fenolowego (glukuronian ezetymibu). Glukuronian ezetymibu osiąga maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) średnio w ciągu 1-2 godzin, zaś ezetymib w ciągu 4-12 godzin. Całkowita biodostępność ezetymibu nie może być określona, ponieważ lek jest właściwie nierozpuszczalny w wodnych roztworach do wstrzykiwań. Przyjmowanie leku podczas posiłku (wysokotłuszczowego lub beztłuszczowego) nie miało wpływu na biodostępność ezetymibu po podaniu doustnym. Ezetymib można przyjmować z posiłkiem lub niezależnie od posiłku.¹³

Dystrybucja ezetymibu

Ezetymib i glukuronian ezetymibu wiążą się z ludzkimi białkami osocza w wysokim stopniu – odpowiednio w 99,7% oraz w zakresie od 88 do 92%.¹⁴

Metabolizm ezetymibu

Ezetymib jest metabolizowany głównie w jelicie cienkim i w wątrobie przez sprzęganie z glukuronianem (reakcja fazy II), a następnie jest wydalany z żółcią. U wszystkich badanych gatunków obserwowano również minimalny metabolizm oksydacyjny (reakcja fazy I). Ezetymib i glukuronian ezetymibu są głównymi pochodnymi leku wykrywalnymi w osoczu, stanowiącymi odpowiednio ok. 10 do 20% i 80 do 90% całkowitego stężenia leku w osoczu. Zarówno ezetymib jak i glukuronian ezetymibu są powoli eliminowane z osocza przy stwierdzonym znaczącym udziale krążenia jelitowo-wątrobowego. Okres półtrwania ezetymibu i glukuronianu ezetymibu wynosi około 22 godziny.¹⁵

Eliminacja ezetymibu

Po doustnym podaniu ezetymibu znakowanego izotopem węgla C¹⁴ (w dawce 20 mg) u ludzi całkowity ezetymib odpowiadał za około 93% całkowitej aktywności promieniotwórczej w osoczu. Około 78% całkowitej ilości izotopu promieniotwórczego zostało wydalone z kałem, zaś 11% z moczem, w ciągu 10-dniowej zbiórki. Po 48 godzinach od podania leku nie stwierdzono wykrywalnego poziomu aktywności promieniotwórczej w osoczu.¹⁶

Szczególne grupy pacjentów – ezetymib

Wpływ wieku i płci

Stężenie całkowitego ezetymibu w osoczu było około 2-krotnie większe u pacjentów w starszym wieku (≥ 65 lat) niż u osób młodych (od 18 do 45 lat). Zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL oraz profil bezpieczeństwa leku są porównywalne u osób starszych i młodych leczonych ezetymibem. W związku z tym u pacjentów w starszym wieku nie ma konieczności modyfikacji dawki leku. Stężenie całkowitego ezetymibu w osoczu jest nieco większe (o około 20%) u kobiet niż u mężczyzn. Zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL i profil bezpieczeństwa leku są porównywalne u kobiet i u mężczyzn leczonych ezetymibem. Nie ma więc potrzeby modyfikacji dawki leku w zależności od płci pacjenta.¹⁷

Wpływ zaburzeń czynności nerek

Po podaniu ezetymibu w pojedynczej dawce 10 mg u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (n = 8, średni klirens kreatyniny ≤ 30 mL/min/1,73 m²), średnia wartość AUC dla ezetymibu całkowitego zwiększyła się około 1,5-krotnie w porównaniu ze zdrowymi osobami (n = 9). Wynik ten jest uważany za nieistotny klinicznie, wobec czego nie ma konieczności modyfikacji dawki u pacjentów z niewydolnością nerek. Warto wspomnieć, że u dodatkowego pacjenta biorącego udział w badaniu (poddanego przeszczepowi nerki i przyjmującego wiele leków, w tym cyklosporynę) stwierdzono 12-krotne zwiększenie ekspozycji na całkowity ezetymib.¹⁸

Wpływ zaburzeń czynności wątroby

Po podaniu ezetymibu w pojedynczej dawce 10 mg średnia wartość AUC dla całkowitego ezetymibu zwiększała się o około 1,7 razy u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (5 lub 6 punktów w skali Childa-Pugha) w porównaniu ze zdrowymi osobami. W 14-dniowym badaniu, z podawaniem dawek wielokrotnych (10 mg na dobę) u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (od 7 do 9 punktów w skali Childa-Pugha), średnia wartość AUC dla ezetymibu całkowitego zwiększyła się około 4-krotnie między 1. a 14. dniem badania w porównaniu ze zdrowymi osobami. Nie ma potrzeby modyfikowania dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami wątroby. Ze względu na brak danych dotyczących wpływu zwiększonej ekspozycji na ezetymib u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi (>9 punktów w skali Childa-Pugha) zaburzeniami czynności wątroby nie zaleca się stosowania leku Rosulip Plus u tych pacjentów. ^{9 punktów w skali Childa-Pugha) zaburzeniami czynności wątroby nie zaleca się stosowania leku Rosulip Plus u tych pacjentów.”>19}

Dzieci i młodzież

Farmakokinetyka ezetymibu jest podobna u dzieci w wieku ≥ 6 lat i u dorosłych. Nie ma dostępnych danych farmakokinetycznych ezetymibu w populacji dzieci w wieku poniżej 6 lat. Doświadczenie kliniczne u dzieci i młodzieży obejmuje pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (HoFH), heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną i sitosterolemią.²⁰