Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania produktu Rosulip Plus (40 mg + 10 mg)

Produkt leczniczy Rosulip Plus zawierający rozuwastatynę (40 mg) i ezetymib (10 mg) wymaga szczególnej uwagi lekarzy przepisujących preparat ze względu na specyficzne zagrożenia i konieczność stosowania odpowiednich środków ostrożności podczas terapii. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące bezpiecznego stosowania leku.¹

Ciężkie skórne reakcje niepożądane

Podczas terapii rozuwastatyną obserwowano występowanie ciężkich skórnych działań niepożądanych, które mogą stanowić zagrożenie życia lub prowadzić do zgonu. Do najpoważniejszych należą: zespół Stevensa-Johnsona (SJS) oraz reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS). Pacjenci muszą być szczegółowo poinformowani o objawach podmiotowych i przedmiotowych takich reakcji, a podczas leczenia powinni być uważnie obserwowani. W przypadku wystąpienia objawów wskazujących na ciężką reakcję skórną należy natychmiast przerwać stosowanie leku Rosulip Plus i rozważyć alternatywne metody leczenia. Co ważne, jeśli u pacjenta wystąpiła ciężka reakcja typu SJS lub DRESS, kategorycznie nie wolno ponownie stosować tego produktu u tego samego pacjenta.²

Wpływ na mięśnie szkieletowe

U pacjentów leczonych rozuwastatyną we wszystkich dawkach, szczególnie wyższych niż 20 mg, opisywano działania niepożądane dotyczące mięśni szkieletowych, takie jak bóle mięśni, miopatia i rzadziej rabdomioliza. Częstość występowania rabdomiolizy w okresie po wprowadzeniu leku do obrotu jest większa przy dawce 40 mg. Podobnie po wprowadzeniu ezetymibu opisywano przypadki miopatii i rabdomiolizy, chociaż występowały one bardzo rzadko w monoterapii ezetymibem oraz podczas stosowania ezetymibu w połączeniu z innymi lekami zwiększającymi ryzyko rabdomiolizy.⁴

Miastenia gravis i miastenia oczna

W kilku przypadkach zaobserwowano, że statyny mogą wywoływać miastenię de novo lub nasilać już istniejącą miastenię lub miastenię oczną. W przypadku nasilenia objawów należy przerwać stosowanie produktu Rosulip Plus. Co istotne, odnotowano nawroty choroby po ponownym podaniu tej samej lub innej statyny.⁵

Oznaczanie kinazy kreatynowej (CK)

Przy interpretacji wyników kinazy kreatynowej należy pamiętać, że jej aktywność nie powinna być oznaczana po intensywnym wysiłku fizycznym lub gdy występują inne możliwe przyczyny zwiększenia aktywności CK, gdyż może to utrudnić właściwą interpretację wyników. Jeśli wyjściowa aktywność CK jest istotnie podwyższona (> 5 razy ponad górną granicę normy), należy wykonać badanie potwierdzające w ciągu 5-7 dni. Jeśli powtórne badanie potwierdzi wyjściowy poziom CK > 5 razy ponad górną granicę normy, nie należy rozpoczynać leczenia Rosulip Plus.^{Czynniki ryzyka przed rozpoczęciem leczenia}

Rosulip Plus, podobnie jak inne inhibitory reduktazy HMG-CoA, należy przepisywać ze szczególną ostrożnością pacjentom z czynnikami predysponującymi do miopatii/rabdomiolizy. Do takich czynników należą:

• Zaburzenia czynności nerek – pacjenci z niewydolnością nerek wymagają szczególnego nadzoru ze względu na ryzyko kumulacji leku⁷
• Niedoczynność tarczycy – zaburzenia funkcji tarczycy mogą wpływać na metabolizm lipidów⁸
• Wrodzone choroby mięśni w wywiadzie pacjenta lub rodzinnym – genetyczne predyspozycje do rozwoju miopatii⁹
• Toksyczny wpływ na mięśnie innego inhibitora reduktazy HMG-CoA lub fibratu w wywiadzie – wcześniejsze reakcje mięśniowe mogą sugerować predyspozycje¹⁰
• Nadużywanie alkoholu – może nasilać hepatotoksyczność oraz wpływać na metabolizm statyn¹¹
• Wiek powyżej 70 lat – u osób starszych ryzyko miopatii jest większe¹³
• Jednoczesne przyjmowanie fibratów – może zwiększać ryzyko miopatii¹⁴

U pacjentów z powyższymi czynnikami ryzyka należy dokładnie ocenić korzyści i zagrożenia związane z leczeniem. Jeśli wyjściowa aktywność CK jest istotnie podwyższona, nie należy rozpoczynać terapii produktem Rosulip Plus.^{Monitorowanie pacjentów w trakcie leczenia}

Pacjenci powinni być poinstruowani, aby natychmiast zgłaszali niewyjaśnione bóle mięśni, osłabienie mięśni lub kurcze, szczególnie gdy towarzyszy im ogólne złe samopoczucie lub gorączka. W takich przypadkach należy oznaczyć aktywność CK. Leczenie należy przerwać, jeśli aktywność CK jest znacznie podwyższona (> 5 × górna granica normy) lub gdy objawy mięśniowe są nasilone i powodują codzienny dyskomfort (nawet przy aktywności CK ≤ 5 × górna granica normy). U pacjentów bezobjawowych rutynowa kontrola aktywności CK nie jest konieczna.^{Immunozależna miopatia martwicza}

Bardzo rzadko zgłaszano przypadki immunozależnej miopatii martwiczej (IMNM) w trakcie lub po zakończeniu leczenia statynami, w tym rozuwastatyną. IMNM charakteryzuje się klinicznie osłabieniem mięśni proksymalnych i zwiększoną aktywnością kinazy kreatynowej w surowicy, które utrzymują się pomimo przerwania leczenia statyną.¹⁷

Interakcje związane z ryzykiem miopatii

Badania kliniczne nie wykazały nasilonego działania na mięśnie szkieletowe u pacjentów otrzymujących rozuwastatynę jednocześnie z innymi lekami. Jednakże obserwowano zwiększoną częstość występowania zapalenia mięśni i miopatii u pacjentów otrzymujących inne inhibitory reduktazy HMG-CoA jednocześnie z:

• Pochodnymi kwasu fibrynowego (w tym gemfibrozylem)
• Cyklosporyną
• Kwasem nikotynowym
• Azolowymi lekami przeciwgrzybiczymi
• Inhibitorami proteazy
• Antybiotykami makrolidowymi

Gemfibrozyl zwiększa ryzyko miopatii przy jednoczesnym stosowaniu z inhibitorami reduktazy HMG-CoA, dlatego nie zaleca się łączenia produktu Rosulip Plus z gemfibrozylem. Korzyści z dodatkowych zmian w profilu lipidowym przy kombinacji z fibratami lub niacyną należy starannie rozważyć wobec potencjalnego ryzyka.¹⁸

Dawka 40 mg jest przeciwwskazana przy jednoczesnym stosowaniu fibratu. Produktu Rosulip Plus nie należy stosować u pacjentów z ostrymi, ciężkimi zaburzeniami lub stanami sugerującymi miopatię lub predysponującymi do rozwoju niewydolności nerek na tle rabdomiolizy (np. sepsa, hipotonia, poważna operacja chirurgiczna, uraz, ciężkie zaburzenia metaboliczne, endokrynologiczne lub elektrolitowe, niekontrolowane napady padaczkowe).¹⁹

Kwas fusydowy

Produktu Rosulip Plus nie należy stosować jednocześnie z kwasem fusydowym podawanym ogólnoustrojowo lub w ciągu 7 dni od zaprzestania leczenia kwasem fusydowym. U pacjentów, u których ogólnoustrojowe zastosowanie kwasu fusydowego jest niezbędne, leczenie statyną należy przerwać na cały okres terapii kwasem fusydowym. Zgłaszano przypadki rabdomiolizy (w tym niektóre śmiertelne) u pacjentów otrzymujących statynę razem z kwasem fusydowym.²⁰

Pacjenci powinni być poinstruowani, aby natychmiast zgłosili się po pomoc medyczną w przypadku osłabienia mięśni, bólu lub tkliwości. Leczenie statyną można wznowić po upływie siedmiu dni od podania ostatniej dawki kwasu fusydowego. W wyjątkowych sytuacjach, gdy konieczne jest przedłużone ogólnoustrojowe stosowanie kwasu fusydowego (np. w leczeniu ciężkich zakażeń), jednoczesne podawanie Rosulip Plus można rozważać tylko indywidualnie, pod ścisłym nadzorem medycznym.²¹

Wpływ na wątrobę

W kontrolowanych badaniach jednoczesnego podawania ezetymibu ze statyną obserwowano stopniowe zwiększanie się aktywności aminotransferaz (≥ 3 × ponad górną granicę normy). Zaleca się wykonanie badań czynności wątroby przed rozpoczęciem leczenia rozuwastatyną i 3 miesiące po włączeniu leczenia. Jeśli poziom aminotransferaz przekracza 3-krotnie górną granicę normy, należy odstawić rozuwastatynę lub zmniejszyć jej dawkę.²²

Częstość ciężkich działań niepożądanych dotyczących wątroby (głównie zwiększenie aktywności aminotransferaz) po wprowadzeniu leku do obrotu jest większa przy dawce 40 mg. U pacjentów z wtórną hipercholesterolemią spowodowaną niedoczynnością tarczycy lub zespołem nerczycowym przed włączeniem leczenia produktem Rosulip Plus należy leczyć chorobę podstawową.²³

Z uwagi na nieznany wpływ zwiększonej ekspozycji na ezetymib u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, nie zaleca się stosowania produktu Rosulip Plus w tej grupie pacjentów.²⁴

Wpływ na nerki

U pacjentów leczonych większymi dawkami rozuwastatyny, szczególnie dawką 40 mg, obserwowano białkomocz wykrywany testem paskowym. Białkomocz ten miał głównie pochodzenie kanalikowe i w większości przypadków był przejściowy lub sporadyczny. Nie wykazano, aby był on zapowiedzią ostrej lub postępującej choroby nerek.²⁵

Częstość poważnych zdarzeń dotyczących nerek po wprowadzeniu leku do obrotu jest większa przy dawce 40 mg rozuwastatyny. Podczas rutynowej kontroli pacjentów leczonych dawką 40 mg zaleca się rozważenie oceny czynności nerek przynajmniej co 3 miesiące.²⁶

Różnice rasowe

Badania farmakokinetyczne rozuwastatyny wskazują na zwiększoną ekspozycję u pacjentów pochodzenia azjatyckiego w porównaniu z pacjentami rasy białej. Należy to uwzględnić przy doborze dawki produktu Rosulip Plus.²⁷

Inhibitory proteazy

U pacjentów otrzymujących rozuwastatynę jednocześnie z różnymi inhibitorami proteazy w skojarzeniu z rytonawirem obserwowano zwiększoną układową ekspozycję na rozuwastatynę. Przy włączaniu i zwiększaniu dawki rozuwastatyny u pacjentów leczonych inhibitorami proteazy należy rozważyć zarówno korzyści ze zmniejszenia stężenia lipidów, jak i ryzyko zwiększonych stężeń rozuwastatyny w osoczu. Jednoczesne stosowanie z niektórymi inhibitorami proteazy nie jest zalecane, jeśli dawka Rosulip Plus nie zostanie odpowiednio zmodyfikowana.²⁸

Śródmiąższowa choroba płuc

Podczas długoterminowego stosowania niektórych statyn opisywano pojedyncze przypadki śródmiąższowej choroby płuc. Do jej objawów należą: duszność, suchy kaszel i pogorszenie stanu ogólnego (zmęczenie, utrata masy ciała i gorączka). Jeśli podejrzewa się rozwój śródmiąższowej choroby płuc u pacjenta, należy przerwać leczenie statyną.²⁹

Cukrzyca

Dane naukowe wskazują, że wszystkie leki z grupy statyn mogą zwiększać stężenie glukozy we krwi i u niektórych pacjentów z wysokim ryzykiem cukrzycy w przyszłości mogą wywoływać hiperglikemię wymagającą odpowiedniej opieki diabetologicznej. Jednakże to ryzyko jest przeważane przez korzyści w postaci redukcji ryzyka chorób naczyniowych, dlatego nie powinno być powodem przerwania leczenia statynami.³⁰

Pacjenci z grupy ryzyka (poziom glukozy na czczo 5,6-6,9 mmol/L, BMI > 30 kg/m², zwiększone stężenie trójglicerydów, nadciśnienie tętnicze) wymagają kontroli klinicznej i biochemicznej zgodnie z lokalnymi wytycznymi. W badaniach JUPITER całkowita częstość cukrzycy wynosiła 2,8% u pacjentów przyjmujących rozuwastatynę oraz 2,3% u pacjentów na placebo, przy czym większość pacjentów z cukrzycą miała wyjściowe stężenie glukozy na czczo 5,6-6,9 mmol/L.^Fibraty

Bezpieczeństwo i skuteczność ezetymibu podawanego jednocześnie z fibratami nie zostały ustalone. Jeśli u pacjenta przyjmującego Rosulip Plus w połączeniu z fenofibratem istnieje podejrzenie kamicy żółciowej, wskazane są badania pęcherzyka żółciowego, a terapię skojarzoną należy przerwać.³²

Leki przeciwzakrzepowe

Jeśli produkt Rosulip Plus jest dodawany do warfaryny, innego leku przeciwzakrzepowego z grupy kumaryny lub fluindionu, należy odpowiednio monitorować międzynarodowy wskaźnik znormalizowany (INR).³³

Populacje szczególne i dodatkowe ostrzeżenia

Dzieci i młodzież: Bezpieczeństwo i skuteczność produktu Rosulip Plus u osób poniżej 18 lat nie zostały ustalone, dlatego nie zaleca się jego stosowania w tej grupie wiekowej.³⁴

Pacjenci z zaburzeniami wątroby i nadużywający alkoholu: Produkt leczniczy Rosulip Plus należy stosować ostrożnie u pacjentów spożywających nadmierne ilości alkoholu lub mających w wywiadzie chorobę wątroby.³⁵

Zawartość sodu: Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na kapsułkę twardą, więc uznaje się go za „wolny od sodu”.³⁶