Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Rosulip Plus 40 mg + 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Rosulip Plus

Produkt leczniczy Rosulip Plus zawierający rozuwastatynę (40 mg) i ezetymib (10 mg) został poddany szczegółowym badaniom przedklinicznym w celu oceny jego bezpieczeństwa. Badania obejmowały zarówno ocenę poszczególnych substancji czynnych, jak i ich połączenia, co pozwoliło na kompleksową charakterystykę profilu bezpieczeństwa.¹

Badania toksyczności leczenia skojarzonego

W badaniach, w których ezetymib stosowany był jednocześnie z rozuwastatyną lub innymi statynami, obserwowane działania toksyczne były zasadniczo typowe dla statyn. Warto jednak zauważyć, że niektóre z tych działań były bardziej nasilone w porównaniu z monoterapią statyną. Efekt ten można przypisać interakcjom farmakokinetycznym i farmakodynamicznym występującym podczas leczenia skojarzonego.²

U szczurów miopatia występowała dopiero po zastosowaniu dawek wielokrotnie przekraczających dawki terapeutyczne stosowane u ludzi – około 20-krotnie wyższe wartości AUC dla statyn oraz 500 do 2000 razy wyższe wartości AUC dla aktywnych metabolitów. Co istotne, w badaniach klinicznych nie zaobserwowano podobnych interakcji.³

Genotoksyczność i rakotwórczość

Ezetymib, zarówno w monoterapii, jak i w połączeniu ze statynami, nie wykazywał działania genotoksycznego w szeregu testów in vivo i in vitro. Długoterminowe badania nad potencjalnym działaniem rakotwórczym ezetymibu również dały wyniki negatywne.⁴

Konwencjonalne badania farmakologiczne rozuwastatyny dotyczące bezpieczeństwa stosowania, genotoksyczności oraz możliwego działania rakotwórczego nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka. Należy zaznaczyć, że nie prowadzono szczegółowych badań nad wpływem rozuwastatyny na kanał hERG.⁵

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

W badaniach toksyczności po wielokrotnym podaniu rozuwastatyny zaobserwowano następujące zmiany u zwierząt laboratoryjnych:

• Zmiany w wątrobie – u myszy i szczurów obserwowano zmiany histopatologiczne w wątrobie, prawdopodobnie związane z działaniem farmakologicznym rozuwastatyny
• Zmiany u psów – oprócz zmian w wątrobie, u psów obserwowano również zmiany w pęcherzyku żółciowym
• Brak zmian u małp – u małp nie obserwowano powyższych zmian

Ponadto, po podaniu większych dawek rozuwastatyny obserwowano działanie toksyczne na jądra u małp i psów.⁶

W badaniach dotyczących przewlekłego toksycznego działania ezetymibu nie zidentyfikowano specyficznego narządu narażonego na takie działanie. U psów, którym przez cztery tygodnie podawano ezetymib w dawce ≥0,03 mg/kg/dobę, zaobserwowano 2,5-3,5-krotny wzrost stężenia cholesterolu w żółci pęcherzykowej. Jednakże w rocznym badaniu z udziałem psów otrzymujących lek w dawkach do 300 mg/kg/dobę nie stwierdzono zwiększonej częstości występowania kamicy żółciowej ani innego niekorzystnego wpływu na wątrobę i drogi żółciowe.⁷

Należy podkreślić, że nie wiadomo, czy powyższe wyniki badań na psach mają odniesienie do ludzi. Nie można wykluczyć potencjalnego ryzyka rozwoju kamieni żółciowych podczas terapii ezetymibem.⁸

Toksyczność reprodukcyjna

Rozuwastatyna wykazywała toksyczny wpływ na reprodukcję u szczurów. Po podaniu dawek toksycznych matkom, przy ekspozycji układowej kilkakrotnie przekraczającej ekspozycję terapeutyczną, zaobserwowano:

• Zmniejszenie wielkości miotu
• Niższą masę ciała noworodków
• Zmniejszone przeżycie noworodków

Ezetymib nie wykazywał wpływu na płodność samców i samic szczurów. Nie działał teratogennie na szczury i króliki oraz nie wpływał na rozwój prenatalny i postnatalny. Ezetymib przenikał jednak przez barierę łożyskową u ciężarnych szczurów i królików podczas stosowania wielokrotnych dawek 1000 mg/kg/dobę.⁹

Badania nad jednoczesnym podawaniem ezetymibu i statyn nie wykazały działania teratogennego u szczurów. U ciężarnych królików zaobserwowano jednak niewielką liczbę wad układu szkieletowego, takich jak zrośnięcie kręgów piersiowych i ogonowych oraz zmniejszoną liczbę kręgów ogonowych.¹⁰

Należy podkreślić, że jednoczesne podawanie ezetymibu i lowastatyny prowadziło do śmierci zarodków, co wskazuje na potencjalnie poważne interakcje między tymi substancjami w kontekście rozwoju płodowego.¹¹