Właściwości farmakodynamiczne
Rosulip Plus 40 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne produktu leczniczego Rosulip Plus

Produkt leczniczy Rosulip Plus (rozuwastatyna 40 mg + ezetymib 10 mg) należy do grupy farmakoterapeutycznej: leki modyfikujące stężenia lipidów; połączenia różnych leków zmniejszających stężenie lipidów, kod ATC: C10BA06. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę właściwości farmakodynamicznych obu substancji czynnych oraz ich działania skojarzonego.¹

Rozuwastatyna – mechanizm działania

Rozuwastatyna jest wybiórczym i kompetycyjnym inhibitorem reduktazy HMG-CoA, kluczowego enzymu ograniczającego szybkość przemiany 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A do mewalonianu, będącego prekursorem cholesterolu. Głównym narządem docelowym działania rozuwastatyny jest wątroba, która stanowi zasadniczy organ dla leków zmniejszających stężenie cholesterolu.²

Mechanizm działania rozuwastatyny opiera się na zwiększeniu liczby wątrobowych receptorów LDL na powierzchni komórki, co prowadzi do nasilenia wychwytu i katabolizmu cząsteczek LDL. Dodatkowo rozuwastatyna hamuje wątrobową syntezę VLDL, co w konsekwencji zmniejsza całkowitą ilość VLDL i LDL w organizmie.³

Rozuwastatyna – działanie farmakodynamiczne

W zakresie profilu lipidowego rozuwastatyna wykazuje kompleksowe działanie modyfikujące. Zmniejsza podwyższone stężenia LDL-cholesterolu, cholesterolu całkowitego oraz trójglicerydów, a jednocześnie zwiększa stężenie HDL-cholesterolu. Ponadto obniża stężenia ApoB, nonHDL-C, VLDL-C, VLDL-TG oraz podwyższa stężenie ApoA-I.⁴

Rozuwastatyna korzystnie wpływa na istotne klinicznie wskaźniki ryzyka sercowo-naczyniowego, obniżając stosunek LDL-C/HDL-C, całkowitego C/HDL-C, nonHDL-C/HDL-C oraz ApoB/ApoA-I.⁵

Rozuwastatyna – reakcja na zastosowaną dawkę

Odpowiedź na leczenie rozuwastatyną u pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią (typu IIa i IIb) wykazuje zależność od dawki, co prezentuje poniższa tabela (uśredniona zmiana procentowa względem wartości wyjściowych):⁶

Rozuwastatyna – dynamika efektu terapeutycznego

Efekt terapeutyczny rozuwastatyny pojawia się szybko, już w ciągu tygodnia od rozpoczęcia leczenia. W ciągu 2 tygodni uzyskuje się 90% maksymalnej odpowiedzi na leczenie. Pełna odpowiedź terapeutyczna występuje zazwyczaj po 4 tygodniach i utrzymuje się na stałym poziomie w dalszym okresie terapii.⁷

Ezetymib – mechanizm działania

Ezetymib reprezentuje nową klasę leków obniżających stężenie lipidów poprzez selektywne hamowanie jelitowego wchłaniania cholesterolu i pokrewnych steroli roślinnych. Substancja ta działa po podaniu doustnym, a jej mechanizm działania jest odmienny od innych grup leków hipolipemizujących, takich jak statyny, leki wiążące sole żółciowe (żywice), pochodne kwasu fibrynowego czy stanole roślinne.⁸

Molekularnym punktem uchwytu działania ezetymibu jest transporter steroli, białko Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), odpowiedzialne za wychwyt cholesterolu i fitosteroli w jelitach.⁹

Ezetymib wiąże się specyficznie z rąbkiem szczoteczkowym jelita cienkiego, hamując wchłanianie cholesterolu, co prowadzi do zmniejszenia ilości cholesterolu transportowanego do wątroby. W przeciwieństwie do statyn, które redukują syntezę cholesterolu w wątrobie, ezetymib działa na poziomie wchłaniania jelitowego. Połączenie tych dwóch różnych mechanizmów działania zapewnia komplementarny i synergistyczny efekt w obniżaniu stężenia cholesterolu.¹⁰

Badanie kliniczne wykazało, że ezetymib w dawce 10 mg skutecznie hamuje wchłanianie cholesterolu w jelitach – w 2-tygodniowym badaniu obejmującym 18 pacjentów z hipercholesterolemią zaobserwowano 54% redukcję wchłaniania cholesterolu w porównaniu z placebo.¹¹

Ezetymib – efekty farmakodynamiczne

Przeprowadzone badania przedkliniczne potwierdziły wysoką selektywność działania ezetymibu. Wykazano, że substancja ta hamuje wchłanianie cholesterolu znakowanego izotopem węgla C¹⁴, nie wpływając jednocześnie na absorpcję innych ważnych składników, takich jak trójglicerydy, kwasy tłuszczowe, kwasy żółciowe, progesteron, etynyloestradiol czy rozpuszczalne w tłuszczach witaminy A i D.¹²

Badania epidemiologiczne dostarczyły dowodów na istotną zależność między stężeniem lipidów a ryzykiem sercowo-naczyniowym. Wykazano, że zapadalność i umieralność z powodu chorób układu krążenia zmieniają się proporcjonalnie do stężenia cholesterolu całkowitego i cholesterolu LDL, a odwrotnie proporcjonalnie do stężenia cholesterolu HDL.¹³

Istnieją również dowody kliniczne wskazujące, że podawanie ezetymibu w skojarzeniu ze statyną skutecznie zmniejsza ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych u pacjentów z chorobą wieńcową i z ostrym zespołem wieńcowym w wywiadzie.¹⁴

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania terapii skojarzonej rozuwastatyny i ezetymibu

Efektywność i bezpieczeństwo jednoczesnego podawania rozuwastatyny i ezetymibu zostały potwierdzone w kilku badaniach klinicznych:¹⁵

• 6-tygodniowe randomizowane badanie porównujące skuteczność dodania ezetymibu (10 mg) do stałej terapii rozuwastatyną ze zwiększeniem dawki rozuwastatyny (n = 440) wykazało, że ezetymib dodany do stałej dawki rozuwastatyny 5 mg lub 10 mg powodował zmniejszenie stężenia LDL-C o 21%. Dla porównania, podwojenie dawki rozuwastatyny do 10 mg lub 20 mg zmniejszało stężenie LDL-C jedynie o 5,7% (różnica między grupami 15,2%, p < 0,001). Udowodniono również, że terapia ezetymibem z rozuwastatyną w dawce 5 mg była skuteczniejsza niż monoterapia rozuwastatyną 10 mg (różnica 12,3%, p < 0,001), a skojarzenie ezetymibu z rozuwastatyną 10 mg przewyższało skutecznością monoterapię rozuwastatyną 20 mg (różnica 17,5%, p < 0,001).<sup data-drug="Rosulip Plus" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W 6-tygodniowym, randomizowanym, podwójnie ślepym badaniu klinicznym w grupach równoległych oceniono bezpieczeństwo i skuteczność ezetymibu (10 mg) dodawanego do stałej terapii rozuwastatyną w porównaniu ze zwiększaniem dawki rozuwastatyny z 5 do 10 mg lub z 10 do 20 mg (n = 440). Zbiorcze dane wykazały, że ezetymib dodany do stałej dawki rozuwastatyny 5 mg lub 10 mg zmniejszał stężenie cholesterolu LDL o 21%. Dla porównania, podwojenie dawki rozuwastatyny do 10 mg lub 20 mg powodowało zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL o 5,7% (różnica między grupami 15,2%, p < 0,001). Terapia ezetymibem i rozuwastatyną w dawce 5 mg zmniejszała stężenie cholesterolu LDL silniej niż terapia rozuwastatyną w dawce 10 mg (różnica 12,3%, p < 0,001) a terapia ezetymibem i rozuwastatyną w dawce 10 mg zmniejszała stężenie cholesterolu LDL silniej niż terapia rozuwastatyną w dawce 20 mg (różnica 17,5%, p 16
• 6-tygodniowe badanie z randomizacją oceniające skuteczność i bezpieczeństwo rozuwastatyny w dawce 40 mg w monoterapii lub w skojarzeniu z ezetymibem 10 mg u pacjentów zagrożonych dużym ryzykiem choroby wieńcowej (n = 469) wykazało, że docelowe wartości cholesterolu LDL wg ATP III (< 100 mg/dL) osiągnęło istotnie więcej pacjentów otrzymujących terapię skojarzoną w porównaniu z monoterapią rozuwastatyną (94,0% vs 79,1%, p < 0,001). Potwierdzono, że rozuwastatyna w dawce 40 mg skutecznie poprawia profil lipidów aterogennych w populacji pacjentów z wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym.<sup data-drug="Rosulip Plus" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W celu zbadania skuteczności i bezpieczeństwa rozuwastatyny w dawce 40 mg w monoterapii lub w terapii skojarzonej z ezetymibem 10 mg u pacjentów zagrożonych dużym ryzykiem choroby wieńcowej skonstruowano 6-tygodniowe badanie z randomizacją (n = 469). Docelowe wartości cholesterolu LDL wg ATP III (< 100 mg/dL) osiągnęło istotnie więcej pacjentów otrzymujących rozuwastatynę z ezetymibem w porównaniu ze stosowaniem samej rozuwastatyny (94,0% w porównaniu z 79,1%, p 17
• 12-tygodniowe otwarte badanie z randomizacją porównujące obniżenie stężenia LDL-C w różnych schematach leczenia (rozuwastatyna 10 mg + ezetymib 10 mg, rozuwastatyna 20 mg + ezetymib 10 mg, symwastatyna 40 mg + ezetymib 10 mg, symwastatyna 80 mg + ezetymib 10 mg) wykazało, że względne obniżenie stężenia LDL-C przy terapii skojarzonej z małą dawką rozuwastatyny wynosiło 59,7% i było istotnie większe niż przy schemacie z małą dawką symwastatyny (55,2%, p < 0,05). Terapia skojarzona z dużą dawką rozuwastatyny redukowała stężenie LDL-C o 63,5%, co było skuteczniejsze niż schemat z dużą dawką symwastatyny (57,4%, p < 0,001).<sup data-drug="Rosulip Plus" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W 12-tygodniowym, otwartym badaniu z randomizacją oceniono obniżenie stężenia cholesterolu LDL w różnych ramionach leczenia (rozuwastatyna 10 mg plus ezetymib 10 mg, rozuwastatyna 20 mg/ezetymib 10 mg, symwastatyna 40/ezetymib 10 mg, symwastatyna 80/ezetymib 10 mg). Obniżenie względem wartości wyjściowych przy terapii skojarzonej z małą dawką rozuwastatyny wynosiło 59,7% i było istotnie większe niż przy terapii skojarzonej z małą dawką symwastatyny, kiedy to wynosiło 55,2% (p < 0,05). Terapia skojarzona z dużą dawką rozuwastatyny zmniejszała stężenie cholesterolu LDL o 63,5% w porównaniu z 57,4% przy terapii skojarzonej z dużą dawką symwastatyny (p 18

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Rosulip Plus we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu zwiększonego stężenia cholesterolu.¹⁹