Działania niepożądane
Rosulip Plus 40 mg + 10 mg

Działania niepożądane leku Rosulip Plus (rozuwastatyna 40 mg + ezetymib 10 mg)

Rosulip Plus to preparat złożony zawierający dwie substancje czynne: rozuwastatynę (w dawce 40 mg w postaci soli cynkowej) oraz ezetymib (w dawce 10 mg). Każda z tych substancji charakteryzuje się specyficznym profilem bezpieczeństwa, a ich połączenie może wpływać na częstość występowania oraz nasilenie działań niepożądanych.¹

Profil bezpieczeństwa ogólny

Działania niepożądane towarzyszące terapii rozuwastatyną mają zwykle charakter łagodny i przemijający. W kontrolowanych badaniach klinicznych odsetek pacjentów przerywających leczenie z powodu reakcji niepożądanych wynosił mniej niż 4%.²

W przypadku ezetymibu, dane z badań klinicznych trwających do 112 tygodni, obejmujących 2396 pacjentów otrzymujących substancję w monoterapii, 11308 pacjentów w połączeniu ze statyną oraz 185 pacjentów w skojarzeniu z fenofibratem, również wskazują na łagodny i przemijający charakter reakcji niepożądanych. Całkowita częstość występowania objawów niepożądanych oraz częstość przerywania leczenia z ich powodu była porównywalna dla ezetymibu i placebo.³

Dostępne dane wskazują, że połączenie rozuwastatyny i ezetymibu stosowano u około 1200 pacjentów w badaniach klinicznych. Najczęściej zgłaszanymi zdarzeniami niepożądanymi związanymi z tym skojarzeniem były: zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych, dolegliwości żołądkowo-jelitowe oraz bóle mięśni. Należy podkreślić, że są to znane działania niepożądane obu substancji czynnych, jednak nie można wykluczyć interakcji farmakodynamicznej między rozuwastatyną a ezetymibem wpływającej na profil działań niepożądanych.⁴

Klasyfikacja działań niepożądanych według częstości występowania

Zgodnie z przyjętą klasyfikacją, częstość występowania działań niepożądanych została skategoryzowana następująco:<sup data-drug="Rosulip Plus" data-section="Działania niepożądane" title="Częstości występowania zdarzeń niepożądanych uszeregowano w następujący sposób: Często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (5

• Często: ≥1/100 do <1/10 (występuje u 1-10 pacjentów na 100)
• Niezbyt często: ≥1/1000 do <1/100 (występuje u 1-10 pacjentów na 1000)
• Rzadko: ≥1/10 000 do <1/1000 (występuje u 1-10 pacjentów na 10 000)
• Bardzo rzadko: <1/10 000 (występuje u mniej niż 1 pacjenta na 10 000)
• Częstość nieznana: nie można oszacować na podstawie dostępnych danych

Szczegółowe działania niepożądane według układów i narządów

Uwagi do tabeli:
¹ Częstość zależeć będzie od obecności lub nieobecności czynników ryzyka (stężenie glukozy we krwi na czczo ≥ 5,6 mmol/L, BMI > 30 kg/m², zwiększenie stężenia trójglicerydów, nadciśnienie w wywiadzie) – dla rozuwastatyny.
² Profil działań niepożądanych dla rozuwastatyny na podstawie danych z badań klinicznych i bogatego doświadczenia po wprowadzeniu leku do obrotu.
³ Działania niepożądane obserwowane w badaniach klinicznych ezetymibu (w monoterapii lub w skojarzeniu ze statyną) lub ezetymibu zgłaszane po wprowadzeniu do obrotu, podawanego w monoterapii lub ze statyną.

Specyficzne działania niepożądane wymagające szczególnej uwagi

Wpływ na nerki

U pacjentów leczonych rozuwastatyną obserwowano białkomocz wykrywany testem paskowym, głównie pochodzenia kanalikowego. Zmianę wyniku badania białka w moczu z nieobecności białka lub obecności ilości śladowych na ++ lub więcej obserwowano u mniej niż 1% pacjentów otrzymujących dawkę 10 mg lub 20 mg oraz u około 3% pacjentów leczonych dawką 40 mg. Niewielkie zwiększenie częstości zmiany wyników z nieobecności białka lub obecności ilości śladowych na + obserwowano przy dawce 20 mg.<sup data-drug="Rosulip Plus" data-section="Działania niepożądane" title="U pacjentów leczonych rozuwastatyną obserwowano białkomocz wykrywany testem paskowym, głównie pochodzenia kanalikowego. Zmianę wyniku badania białka w moczu z nieobecności białka lub obecności ilości śladowych na ++ lub więcej obserwowano u 6

W większości przypadków białkomocz zmniejsza się lub ustępuje spontanicznie podczas kontynuacji leczenia. Analiza dotychczasowych danych z badań klinicznych i obserwacji po wprowadzeniu leku do obrotu nie wykazała związku przyczynowego między białkomoczem a ostrą lub postępującą chorobą nerek.⁷

U pacjentów leczonych rozuwastatyną odnotowano również przypadki krwiomoczu, przy czym dane z badań klinicznych wskazują, że częstość występowania tego objawu jest niewielka.⁸

Wpływ na mięśnie szkieletowe

U pacjentów leczonych rozuwastatyną we wszystkich dawkach, a szczególnie w dawkach przekraczających 20 mg, opisywano oddziaływanie na mięśnie szkieletowe, takie jak: bóle mięśni, miopatia (w tym zapalenie mięśni) i rzadko rabdomioliza z ostrą niewydolnością nerek lub bez niej. ^{20 mg, opisywano oddziaływanie na mięśnie szkieletowe, np. bóle mięśni, miopatię (w tym zapalenie mięśni) i rzadko rabdomiolizę z lub bez ostrej niewydolności nerek.”>9}

U pacjentów przyjmujących rozuwastatynę obserwowano zależne od dawki zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (CK). Większość przypadków była łagodna, bezobjawowa i przemijająca. Należy przerwać leczenie, jeśli aktywność CK przekroczy 5-krotnie górną granicę normy. ^{5 × górna granica normy), leczenie należy przerwać.”>10}

Wpływ na wątrobę

Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, u niewielkiej liczby pacjentów przyjmujących rozuwastatynę obserwowano zależne od dawki zwiększenie aktywności aminotransferaz. Większość przypadków miała charakter łagodny, bezobjawowy i przemijający.¹¹

W kontrolowanych badaniach klinicznych oceniających monoterapię ezetymibem, częstość występowania klinicznie istotnego zwiększenia aktywności aminotransferaz w surowicy (ALAT i/lub ASPAT ≥ 3 × górna granica normy) była podobna dla ezetymibu (0,5%) i placebo (0,3%). W badaniach oceniających terapię skojarzoną częstość ta wynosiła 1,3% u pacjentów leczonych ezetymibem w skojarzeniu ze statyną i 0,4% u pacjentów leczonych samą statyną. Obserwowane zmiany były zwykle bezobjawowe, nie wiązały się z cholestazą i powracały do wartości wyjściowych po przerwaniu terapii lub nawet podczas kontynuacji leczenia.¹²

Inne zgłaszane działania niepożądane

Przy stosowaniu statyn opisywano również następujące zdarzenia niepożądane:¹³

• Zaburzenia seksualne
• Śródmiąższowa choroba płuc – pojedyncze przypadki, szczególnie przy długotrwałej terapii

Należy zaznaczyć, że częstości zgłaszania rabdomiolizy, ciężkich zdarzeń nerkowych i ciężkich zdarzeń wątrobowych (głównie zwiększenia aktywności aminotransferaz) są większe przy stosowaniu rozuwastatyny w dawce 40 mg.¹⁴

Wyniki badań laboratoryjnych

W badaniach klinicznych oceniających ezetymib w monoterapii lub w skojarzeniu ze statyną obserwowano następujące zmiany parametrów laboratoryjnych:

Kinaza kreatynowa (CPK)

W badaniach klinicznych aktywność CPK przekraczającą 10-krotnie górną granicę normy opisywano u 4 z 1674 (0,2%) pacjentów otrzymujących sam ezetymib w porównaniu z 1 z 786 (0,1%) pacjentów otrzymujących placebo, 1 z 917 (0,1%) pacjentów otrzymujących jednocześnie ezetymib i statynę oraz 4 z 929 (0,4%) pacjentów otrzymujących samą statynę. Nie stwierdzono częstszego występowania miopatii lub rabdomiolizy w grupie stosującej ezetymib w porównaniu z odpowiednim ramieniem kontrolnym (placebo lub sama statyna). ^{10 × górna granica normy opisywano u 4 z 1 674 (0,2%) pacjentów otrzymujących sam ezetymib w porównaniu z 1 z 786 (0,1%) pacjentów otrzymujących placebo, 1 z 917 (0,1%) pacjentów otrzymujących jednocześnie ezetymib i statynę i 4 z 929 (0,4%) pacjentów otrzymujących samą statynę. Nie stwierdzano częstszego występowania miopatii lub rabdomiolizy w grupie stosującej ezetymib w porównaniu z odpowiednim ramieniem kontrolnym (placebo lub sama statyna).”>15}

Bezpieczeństwo stosowania u dzieci i młodzieży

Nie ustalono jeszcze bezpieczeństwa i skuteczności produktu leczniczego Rosulip Plus u dzieci poniżej 18 lat.¹⁶

W przypadku składnika aktywnego – rozuwastatyny, w 52-tygodniowym badaniu klinicznym u dzieci i młodzieży odnotowano częstsze niż u dorosłych występowanie zwiększenia aktywności kinazy kreatynowej >10 × górna granica normy oraz objawów mięśniowych po wysiłku lub zwiększonej aktywności fizycznej. Pod innymi względami profil bezpieczeństwa rozuwastatyny był podobny u dzieci i młodzieży w porównaniu z dorosłymi. ^{10 × górna granica normy i zwiększenie występowania objawów mięśniowych po wysiłku lub większej aktywności fizycznej obserwowano częściej w 52-tygodniowym badaniu klinicznym u dzieci i młodzieży niż u dorosłych. Pod innymi względami profil bezpieczeństwa rozuwastatyny był podobny u dzieci i młodzieży w porównaniu z dorosłymi.”>17}

Dla ezetymibu dane dotyczące populacji pediatrycznej pochodzą z dwóch badań:¹⁸

• U dzieci w wieku 6-10 lat z heterozygotyczną rodzinną lub nierodzinną hipercholesterolemią (n=138), u 1,1% pacjentów (1 pacjent) leczonych ezetymibem obserwowano podwyższenie aktywności ALAT i/lub AspAT (≥3 × GGN) w porównaniu z 0% w grupie placebo. Nie odnotowano wzrostu CPK (≥10 × GGN) ani przypadków miopatii.
• U nastolatków w wieku 10-17 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (n=248) zwiększenie aktywności ALAT i/lub ASPAT (≥3 × górna granica normy) obserwowano u 3% (4 pacjentów) w grupie ezetymibu/symwastatyny w porównaniu z 2% (2 pacjentów) w grupie monoterapii symwastatyną. Dla zwiększenia aktywności CPK (≥10 × górna granica normy) odsetki te wynosiły odpowiednio 2% (2 pacjentów) i 0%. Nie opisywano przypadków miopatii.¹⁹

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, Tel.: + 48 22 49 21 301, Faks: + 48 22 49 21 309, Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl²⁰

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.²¹