Właściwości farmakokinetyczne
Rombidux 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne rywaroksabanu

Rywaroksaban zawarty w tabletce powlekanej Rombidux 20 mg wykazuje specyficzne właściwości farmakokinetyczne, które determinują jego działanie terapeutyczne. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę procesów, jakim podlega substancja czynna w organizmie, z uwzględnieniem różnic w poszczególnych populacjach pacjentów.¹

Wchłanianie po podaniu doustnym

Rywaroksaban charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym, osiągając maksymalne stężenia w osoczu (Cmax) w czasie od 2 do 4 godzin po przyjęciu tabletki. Biodostępność jest zależna od dawki i warunków przyjmowania leku:²

• Dla tabletki 2,5 mg i 10 mg – biodostępność wynosi 80-100%, niezależnie od przyjmowania na czczo czy z posiłkiem³
• Dla tabletki 20 mg na czczo – biodostępność wynosi 66% ze względu na zmniejszony stopień wchłaniania⁴
• Dla tabletki 20 mg przyjmowanej po posiłku – obserwuje się zwiększenie średniego AUC o 39% w porównaniu do przyjmowania na czczo, co wskazuje na prawie całkowite wchłanianie⁵

Istotnym aspektem farmakokinetyki rywaroksabanu jest zależność jego wchłaniania od miejsca uwalniania w przewodzie pokarmowym. Obserwuje się znaczące zmniejszenie ekspozycji, gdy lek jest uwalniany poza żołądkiem:⁶

• W proksymalnym odcinku jelita cienkiego – 29% i 56% zmniejszenie AUC i Cmax w porównaniu z tabletką⁷
• W dystalnej części jelita cienkiego lub okrężnicy wstępującej – ekspozycja jest jeszcze bardziej zmniejszona⁸

Należy podkreślić, że tabletki 15 mg i 20 mg powinny być przyjmowane z posiłkiem, aby zapewnić optymalne wchłanianie substancji czynnej.⁹

W przypadku konieczności podania alternatywnego, np. poprzez zgłębnik żołądkowy, dostępność biologiczna (AUC i Cmax) dla 20 mg rywaroksabanu podanego w postaci rozgniecionej tabletki wymieszanej z przecierem jabłkowym lub w postaci wodnej zawiesiny jest porównywalna z całą tabletką przyjętą doustnie.¹⁰

Dystrybucja w organizmie

Rywaroksaban wykazuje wysoki stopień wiązania z białkami osocza wynoszący 92-95%, gdzie głównym białkiem wiążącym jest albumina. Objętość dystrybucji jest umiarkowana, a w stanie równowagi (Vss) wynosi około 50 litrów.¹¹

Metabolizm i drogi eliminacji

Metabolizm rywaroksabanu obejmuje szereg przemian biochemicznych, a wydalanie odbywa się kilkoma drogami:¹²

• Około 2/3 podanej dawki podlega przemianom metabolicznym:
  • Połowa metabolitów wydalana jest przez nerki
  • Druga połowa metabolitów wydalana jest z kałem
• Pozostała 1/3 podanej dawki w postaci niezmienionego związku jest wydalana przez nerki z moczem, głównie poprzez aktywne wydzielanie nerkowe

Procesy biotransformacji rywaroksabanu zachodzą przy udziale następujących enzymów i mechanizmów:¹³

• Enzymy cytochromu P450: CYP3A4 i CYP2J2
• Przemiany niezależne od cytochromu P450
• Główne mechanizmy biotransformacji:
  • Oksydacyjny rozkład części morfolinonowej
  • Hydroliza wiązań amidowych

Badania in vitro wykazały, że rywaroksaban jest substratem dla białek transportowych P-gp (P-glikoproteiny) oraz białka Bcrp (ang. breast cancer resistance protein).¹⁴

Należy podkreślić, że rywaroksaban w niezmienionej postaci jest najważniejszym związkiem obecnym w ludzkim osoczu, przy braku występowania głównego lub aktywnego krążącego metabolitu.¹⁵

Klirens ogólnoustrojowy rywaroksabanu wynosi około 10 l/h, co klasyfikuje go jako substancję o małym klirensie. Okres półtrwania w fazie eliminacji zależy od drogi podania i wieku pacjenta:¹⁶

• Po podaniu dożylnym dawki 1 mg – około 4,5 godziny
• Po podaniu doustnym:
  • U młodych osób – 5 do 9 godzin¹⁷
  • U osób w podeszłym wieku – 11 do 13 godzin¹⁸

Warto zauważyć, że po podaniu doustnym eliminacja jest ograniczana szybkością wchłaniania.¹⁹

Stężenia leku w osoczu u pacjentów

U pacjentów przyjmujących rywaroksaban w dawce 20 mg raz na dobę w leczeniu ostrej żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, średnia geometryczna stężenia w osoczu (z 90% przedziałem predykcji) wynosiła:²⁰

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne

Badania zależności farmakokinetyczno-farmakodynamicznych (PK/PD) pomiędzy stężeniem rywaroksabanu w osoczu a kilkoma punktami końcowymi, przeprowadzone dla dawek w zakresie 5-30 mg stosowanych dwa razy na dobę, wykazały następujące korelacje:²¹

• Zależność między stężeniem rywaroksabanu a aktywnością czynnika Xa najlepiej opisuje model Emax²²
• Dla czasu protrombinowego (PT) zwykle lepszy był model odcięcia liniowego²³
• Przy zastosowaniu odczynnika Neoplastin:²⁴
  • Wyjściowy PT wynosił 13 s
  • Nachylenie krzywej wynosiło około 3 do 4 s/(100 μg/l)

Warto zauważyć, że wyniki analiz PK/PD z badań fazy II oraz III były zgodne z tymi uzyskanymi w badaniach z udziałem zdrowych ochotników.²⁵

Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych populacjach pacjentów

Różnice związane z płcią

Nie stwierdzono żadnych istotnych klinicznie różnic we właściwościach farmakokinetycznych i farmakodynamicznych rywaroksabanu pomiędzy pacjentami płci męskiej i żeńskiej.²⁶

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku obserwuje się zwiększoną ekspozycję na rywaroksaban w porównaniu z osobami młodszymi:²⁷

• Średnie wartości AUC są około 1,5-krotnie wyższe
• Główną przyczyną jest zmniejszony (pozorny) całkowity i nerkowy klirens
• Nie ma potrzeby zmiany dawkowania w tej grupie pacjentów

Różnice w masie ciała

Skrajne wartości masy ciała (<50 kg lub >120 kg) mają jedynie niewielki wpływ na stężenie rywaroksabanu w osoczu (mniej niż 25%). Nie ma potrzeby zmiany dawkowania u pacjentów z niską lub wysoką masą ciała.<sup data-drug="Rombidux" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Dla skrajnych wartości masy ciała (120 kg) stwierdzano jedynie niewielki wpływ na stężenie rywaroksabanu w osoczu (mniej niż 25%). Nie ma potrzeby zmiany dawkowania.”>28

Różnice między grupami etnicznymi

Nie obserwowano żadnych istotnych klinicznie różnic w zakresie farmakokinetycznych i farmakodynamicznych właściwości rywaroksabanu pomiędzy pacjentami należącymi do różnych grup etnicznych, w tym rasy kaukaskiej, afroamerykańskiej, latynoskiej, japońskiej czy chińskiej.²⁹

Zaburzenie czynności wątroby

Wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę rywaroksabanu zależy od stopnia ich nasilenia:³⁰

• Łagodne zaburzenie czynności wątroby (stopień A wg klasyfikacji Child-Pugh):
  • Jedynie niewielkie zmiany we właściwościach farmakokinetycznych
  • Średnio 1,2-krotne zwiększenie AUC rywaroksabanu
  • Wyniki prawie porównywalne do zdrowej grupy kontrolnej
• Umiarkowane zaburzenie czynności wątroby (stopień B wg klasyfikacji Child-Pugh):³¹
  • Znaczące, 2,3-krotne zwiększenie średniego AUC rywaroksabanu
  • Wartość AUC dla niezwiązanego rywaroksabanu była 2,6-krotnie większa
  • Zmniejszone wydalanie rywaroksabanu przez nerki
  • Zahamowanie aktywności czynnika Xa było 2,6-krotnie silniejsze³²
  • PT był 2,1-krotnie bardziej wydłużony
  • Bardziej strome nachylenie krzywej zależności PK/PD pomiędzy stężeniem i PT³³

Należy podkreślić, że stosowanie rywaroksabanu jest przeciwwskazane u pacjentów z chorobą wątroby, która wiąże się z koagulopatią i ryzykiem krwawienia o znaczeniu klinicznym, w tym u pacjentów z marskością wątroby stopnia B i C wg klasyfikacji Child-Pugh.³⁴

Zaburzenie czynności nerek

Ekspozycja na rywaroksaban wzrasta proporcjonalnie do stopnia zaburzenia czynności nerek, co określono na podstawie klirensu kreatyniny:³⁵

Ze względu na wysoki stopień wiązania z białkami osocza krwi nie należy spodziewać się, że rywaroksaban będzie podlegał dializie.³⁶

Zalecenia dotyczące stosowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek:<sup data-drug="Rombidux" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Nie zaleca się stosowania u pacjentów z klirensem kreatyniny 37

• Nie zaleca się stosowania u pacjentów z klirensem kreatyniny <15 ml/min
• Należy zachować ostrożność stosując rywaroksaban u pacjentów z klirensem kreatyniny 15-29 ml/min

Dzieci i młodzież

Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności rywaroksabanu dla dzieci i młodzieży w wieku do 18 lat.³⁸