Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Rywaroksaban, będący składnikiem aktywnym produktu Rombidux, podlega interakcjom z różnymi grupami leków. Interakcje te mogą prowadzić do zmiany skuteczności leczenia lub zwiększenia ryzyka działań niepożądanych, szczególnie krwawień. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis najważniejszych interakcji z podziałem na grupy leków.¹

Inhibitory CYP3A4 i glikoproteiny P

Mechanizm metabolizmu rywaroksabanu opiera się głównie na dwóch szlakach eliminacji: poprzez cytochrom CYP3A4 oraz glikoproteinę P. Leki hamujące te szlaki mogą znacząco zwiększać stężenie rywaroksabanu w organizmie.²

Silne inhibitory CYP3A4 i glikoproteiny P: Jednoczesne podawanie rywaroksabanu z ketokonazolem (400 mg raz na dobę) lub rytonawirem (600 mg 2 razy na dobę) zwiększa AUC rywaroksabanu 2,6/2,5-krotnie oraz stężenie maksymalne (Cmax) 1,7/1,6-krotnie, co znacznie nasila działanie farmakodynamiczne i może prowadzić do zwiększonego ryzyka krwawienia. Z tego powodu nie zaleca się stosowania produktu Rombidux u pacjentów przyjmujących leki przeciwgrzybicze z grupy pochodnych azolowych o działaniu ogólnoustrojowym (np. ketokonazol, itrakonazol, worykonazol, pozakonazol) lub inhibitory HIV-proteazy.³

Umiarkowane inhibitory:

• Klarytromycyna (500 mg 2 razy na dobę) – silny inhibitor CYP3A4 i umiarkowany inhibitor glikoproteiny P, zwiększa AUC rywaroksabanu 1,5-krotnie i Cmax 1,4-krotnie. Interakcja ta zazwyczaj nie jest istotna klinicznie u większości pacjentów, ale może być znacząca u osób z wysokim ryzykiem krwawienia.⁴
• Erytromycyna (500 mg 3 razy na dobę) – umiarkowany inhibitor zarówno CYP3A4, jak i glikoproteiny P, prowadzi do 1,3-krotnego zwiększenia średniego AUC i Cmax rywaroksabanu. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek efekt ten jest bardziej nasilony:
  • Pacjenci z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek – 1,8-krotne zwiększenie AUC i 1,6-krotne zwiększenie Cmax
  • Pacjenci z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek – 2,0-krotne zwiększenie AUC i 1,6-krotne zwiększenie Cmax

  Działanie erytromycyny ma charakter addytywny u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.⁵

• Flukonazol (400 mg raz na dobę) – umiarkowany inhibitor CYP3A4, powoduje 1,4-krotne zwiększenie średniego AUC i 1,3-krotne zwiększenie średniego Cmax rywaroksabanu. Interakcja ta zazwyczaj nie ma znaczenia klinicznego u większości pacjentów, ale może być istotna u pacjentów wysokiego ryzyka, szczególnie z zaburzeniami czynności nerek.⁶
• Dronedaron – ze względu na ograniczone dane kliniczne, należy unikać jednoczesnego stosowania z rywaroksabanem.⁷

Leki przeciwzakrzepowe

Jednoczesne stosowanie rywaroksabanu z innymi lekami przeciwzakrzepowymi wymaga szczególnej ostrożności ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia. W przypadku enoksaparyny (40 mg w pojedynczej dawce) podawanej z rywaroksabanem (10 mg w pojedynczej dawce) obserwowano addytywne działanie hamujące aktywność czynnika Xa, bez dodatkowego wpływu na czasy krzepnięcia (PT, APTT). Enoksaparyna nie wpływała na farmakokinetykę rywaroksabanu.⁸

NLPZ i inhibitory agregacji płytek krwi

Stosowanie rywaroksabanu z niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ) oraz inhibitorami agregacji płytek krwi zwiększa ryzyko krwawienia i wymaga zachowania ostrożności.⁹

• Naproksen (500 mg) – jednoczesne podanie z rywaroksabanem (15 mg) nie powodowało klinicznie istotnego wydłużenia czasu krwawienia, choć u niektórych pacjentów może dojść do nasilenia działań farmakodynamicznych.¹⁰
• Kwas acetylosalicylowy (500 mg) – nie obserwowano istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych z rywaroksabanem.¹¹
• Klopidogrel (300 mg w dawce nasycającej, następnie 75 mg w dawce podtrzymującej) – nie prowadził do interakcji farmakokinetycznej z rywaroksabanem (15 mg), ale u podgrupy pacjentów stwierdzono znaczne wydłużenie czasu krwawienia, które nie było skorelowane z agregacją płytek krwi, stężeniem P-selektyny ani aktywnością receptora GPIIb/IIIa.¹²

Inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) i noradrenaliny (SNRI)

Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwzakrzepowych, jednoczesne stosowanie rywaroksabanu z lekami z grupy SSRI lub SNRI może zwiększać ryzyko krwawienia ze względu na ich wpływ na płytki krwi. W badaniach klinicznych obserwowano numerycznie wyższy odsetek poważnych i innych niż poważne klinicznie istotnych krwawień podczas jednoczesnego stosowania tych leków z rywaroksabanem.¹³

Warfaryna

Zmiana leczenia między warfaryną (INR 2,0-3,0) a rywaroksabanem (20 mg) lub odwrotnie prowadzi do zwiększenia czasu protrombinowego/INR (Neoplastin) więcej niż addytywnie (obserwowano indywidualne wartości INR do 12). Wpływ na APTT, hamowanie aktywności czynnika Xa i endogenny potencjał trombiny był natomiast addytywny.¹⁴

W okresie zmiany leczenia:¹⁵

• Do monitorowania działania farmakodynamicznego rywaroksabanu można wykorzystać pomiar aktywności czynnika anty-Xa, PiCT i HepTest, na które warfaryna nie ma wpływu.
• Czwartego dnia po ostatniej dawce warfaryny wszystkie badania (PT, APTT, hamowanie czynnika Xa i ETP) odzwierciedlają już tylko działanie rywaroksabanu.
• Do monitorowania działania farmakodynamicznego warfaryny można wykorzystać pomiar INR przy stężeniu minimalnym rywaroksabanu (Ctrough – 24 godziny po przyjęciu rywaroksabanu), gdyż w tym punkcie czasowym rywaroksaban ma minimalny wpływ na to badanie.

Nie zaobserwowano interakcji farmakokinetycznej między warfaryną a rywaroksabanem.¹⁶

Induktory CYP3A4

Jednoczesne stosowanie rywaroksabanu z silnymi induktorami CYP3A4 prowadzi do zmniejszenia stężenia rywaroksabanu w osoczu, co może osłabiać jego działanie przeciwzakrzepowe:¹⁷

• Ryfampicyna – silny induktor CYP3A4, powoduje około 50% zmniejszenie średniego AUC rywaroksabanu oraz osłabienie jego działania farmakodynamicznego.
• Inne silne induktory CYP3A4, takie jak fenytoina, karbamazepina, fenobarbital czy ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum), mogą również prowadzić do zmniejszenia stężenia rywaroksabanu w osoczu.

Należy unikać jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A4, chyba że pacjent jest ściśle monitorowany pod kątem objawów zakrzepicy.

Inne leki

Nie stwierdzono istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych po jednoczesnym podaniu rywaroksabanu z:¹⁸

• Midazolamem (substrat CYP3A4)
• Digoksyną (substrat glikoproteiny P)
• Atorwastatyną (substrat CYP3A4 i glikoproteiny P)
• Omeprazolem (inhibitor pompy protonowej)

Rywaroksaban nie hamuje ani nie indukuje żadnej z głównych izoform CYP, takich jak CYP3A4.

Wpływ na wyniki badań laboratoryjnych

Rywaroksaban wpływa na wyniki badań układu krzepnięcia (np. PT, APTT, HepTest) zgodnie z przewidywanym mechanizmem działania.¹⁹

Interakcje z alkoholem

Alkohol może wpływać na działanie rywaroksabanu poprzez kilka mechanizmów. Mimo że w charakterystyce produktu leczniczego Rombidux nie ma bezpośrednich danych dotyczących interakcji rywaroksabanu z alkoholem, należy uwzględnić potencjalne interakcje:

• Zwiększone ryzyko krwawienia – alkohol hamuje agregację płytek krwi i może powodować uszkodzenia błony śluzowej przewodu pokarmowego, co w połączeniu z działaniem przeciwzakrzepowym rywaroksabanu może zwiększać ryzyko krwawień, szczególnie z przewodu pokarmowego.
• Wpływ na metabolizm wątrobowy – długotrwałe spożywanie alkoholu może indukować enzymy CYP3A4, potencjalnie zmniejszając stężenie rywaroksabanu we krwi i osłabiając jego działanie przeciwzakrzepowe. Natomiast jednorazowe spożycie dużej ilości alkoholu może przejściowo hamować metabolizm wielu leków, w tym potencjalnie rywaroksabanu.
• Wpływ na funkcję nerek – alkohol może wpływać na funkcję nerek, co jest istotne, ponieważ rywaroksaban jest częściowo wydalany przez nerki.

Ze względu na powyższe mechanizmy, zaleca się ostrożność podczas spożywania alkoholu w trakcie leczenia rywaroksabanem. Pacjenci z wysokim ryzykiem krwawień powinni być szczególnie ostrożni i najlepiej unikać alkoholu podczas terapii rywaroksabanem.

Tabela interakcji