Właściwości farmakodynamiczne leku Rivaroxaban STADA

Rivaroxaban STADA należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako substancje przeciwzakrzepowe, bezpośrednie inhibitory czynnika Xa, oznaczonej kodem ATC: B01AF01. Lek ten jest dostępny w postaci kapsułek twardych zawierających 15 mg lub 20 mg rywaroksabanu.¹

Mechanizm działania

Rywaroksaban charakteryzuje się wysoką selektywnością działania jako bezpośredni inhibitor czynnika Xa, wykazując biodostępność po podaniu doustnym. Jego działanie polega na hamowaniu aktywności czynnika Xa, co prowadzi do przerwania zarówno wewnątrz- jak i zewnątrzpochodnej drogi kaskady krzepnięcia krwi. W konsekwencji dochodzi do zahamowania wytwarzania trombiny oraz powstawania zakrzepu. Istotne jest, że rywaroksaban nie hamuje bezpośrednio trombiny (aktywowany czynnik II), a także nie wykazano jego wpływu na płytki krwi.²

Działanie farmakodynamiczne

Badania u ludzi wykazały, że hamowanie aktywności czynnika Xa przez rywaroksaban ma charakter zależny od dawki. Lek wpływa na czas protrombinowy (PT) również w sposób zależny od dawki. Przy zastosowaniu odczynnika Neoplastin do badania PT, zaobserwowano ścisłą korelację ze stężeniem substancji czynnej w osoczu krwi (wartość r wynosi 0,98). Należy podkreślić, że wyniki mogą różnić się w zależności od użytego odczynnika. Wartość PT należy podawać w sekundach, ponieważ Międzynarodowy Współczynnik Znormalizowany (INR) jest zwalidowany wyłącznie dla kumaryn i nie może być stosowany do oceny działania innych antykoagulantów.³

Parametry krzepnięcia w poszczególnych wskazaniach

U pacjentów otrzymujących rywaroksaban w leczeniu zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatorowości płucnej (ZP) oraz w profilaktyce ich nawrotów, przeprowadzono ocenę wartości PT (z użyciem odczynnika Neoplastin). Dla dawki 15 mg rywaroksabanu stosowanej dwa razy na dobę, w czasie maksymalnego działania leku (2-4 godziny po przyjęciu kapsułki), w 5/95 percentylach uzyskano wartości od 17 do 32 sekund. Natomiast dla dawki 20 mg stosowanej raz na dobę wartości te wynosiły od 15 do 30 sekund. W najniższym punkcie stężenia leku (8-16 godzin po przyjęciu kapsułki) dla dawki 15 mg dwa razy na dobę wartości te wynosiły od 14 do 24 sekund, a dla dawki 20 mg raz na dobę (18-30 godzin po przyjęciu) od 13 do 20 sekund.⁴

W przypadku pacjentów z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkową, otrzymujących rywaroksaban w celu profilaktyki udaru i zatorowości obwodowej, dla dawki 20 mg przyjmowanej raz na dobę w czasie maksymalnego działania leku (1-4 godziny po przyjęciu kapsułki) w 5/95 percentylach uzyskano wartości PT od 14 do 40 sekund. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek leczonych dawką 15 mg raz na dobę wartości te wynosiły od 10 do 50 sekund. W najniższym punkcie stężenia leku (16-36 godzin po przyjęciu kapsułki) dla dawki 20 mg raz na dobę wartości PT wynosiły od 12 do 26 sekund, podobnie jak u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek leczonych dawką 15 mg raz na dobę.⁵

Odwracanie działania farmakodynamicznego

W badaniu farmakologicznym oceniano możliwość odwrócenia działania farmakodynamicznego rywaroksabanu u zdrowych osób dorosłych (n=22). Badano wpływ jednokrotnych dawek (50 j.m./kg) dwóch różnych rodzajów koncentratów czynników zespołu protrombiny (PCC):

• trójczynnikowego PCC (zawierającego czynniki II, IX i X) – skracał średnie wartości PT (Neoplastin) o około 1,0 sekundę w czasie 30 minut
• czteroczynnikowego PCC (zawierającego czynniki II, VII, IX i X) – powodował skrócenie PT o około 3,5 sekundy

Wyniki wskazują na skuteczniejsze działanie czteroczynnikowego PCC w odwracaniu efektu antykoagulacyjnego rywaroksabanu.⁶

Monitorowanie parametrów krzepnięcia

Oprócz PT, również czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT) oraz HepTest ulegają wydłużeniu w sposób zależny od dawki rywaroksabanu. Jednakże nie zaleca się stosowania tych badań do oceny działania farmakodynamicznego leku. W codziennej praktyce klinicznej nie ma potrzeby monitorowania parametrów układu krzepnięcia podczas leczenia rywaroksabanem. Jeśli jednak istnieje wskazanie kliniczne, stężenie rywaroksabanu może zostać zmierzone za pomocą skalibrowanego ilościowego testu anty-Xa.⁷

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Badania kliniczne w leczeniu ZŻG i ZP oraz profilaktyce nawrotów

Program badań klinicznych dla rywaroksabanu został zaprojektowany w celu potwierdzenia skuteczności leku zarówno w początkowym, jak i kontynuowanym leczeniu ostrej zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatorowości płucnej (ZP) oraz w profilaktyce nawrotów tych stanów. W badaniach klinicznych wzięło udział ponad 12 800 pacjentów, których oceniano w czterech randomizowanych badaniach III fazy z grupą kontrolną:⁸

• Einstein DVT – badanie obejmujące 3 449 pacjentów z ostrą ZŻG, oceniające leczenie ZŻG i profilaktykę nawrotowej ZŻG i ZP (wykluczono pacjentów z objawową ZP)
• Einstein PE – badanie z udziałem 4 832 pacjentów z ostrą ZP, oceniające leczenie ZP i profilaktykę nawrotowej ZŻG i ZP
• Einstein Extension – badanie obejmujące 1 197 pacjentów z ZŻG lub ZP, oceniające profilaktykę nawrotów ZŻG i ZP
• Einstein Choice – badanie z udziałem 3 396 pacjentów z potwierdzoną objawową ZŻG i/lub ZP, oceniające profilaktykę ZP zakończonej zgonem lub nawrotowej objawowej ZŻG lub ZP niezakończonej zgonem

Czas trwania leczenia w badaniach Einstein DVT i Einstein PE wynosił 3, 6 lub 12 miesięcy, w zależności od oceny klinicznej badacza. Łączny czas trwania leczenia we wszystkich badaniach sięgał do 21 miesięcy.⁹

Schematy dawkowania w badaniach klinicznych

W badaniach Einstein DVT i Einstein PE zastosowano następujący schemat dawkowania rywaroksabanu:

• W początkowym 3-tygodniowym leczeniu ostrej ZŻG: 15 mg dwa razy na dobę
• Następnie: 20 mg raz na dobę

W leczeniu porównawczym zastosowano enoksaparynę podawaną przez co najmniej 5 dni w skojarzeniu z antagonistą witaminy K, a następnie kontynuowano leczenie antagonistą witaminy K, dostosowując dawkę do utrzymania wartości PT/INR w zakresie terapeutycznym od 2,0 do 3,0.¹⁰

W badaniu Einstein Extension pacjentom, którzy ukończyli 6 lub 12 miesięcy leczenia zakrzepicy żył głębokich, podawano rywaroksaban w dawce 20 mg raz na dobę lub placebo przez dodatkowe 6 lub 12 miesięcy, zależnie od oceny klinicznej badacza.¹¹

W badaniu Einstein Choice uczestniczyli pacjenci z potwierdzoną objawową ZŻG i/lub ZP, którzy ukończyli od 6 do 12 miesięcy leczenia przeciwzakrzepowego. Z badania wykluczono pacjentów ze wskazaniem do stałego przyjmowania leków przeciwzakrzepowych w dawce terapeutycznej. Okres leczenia wynosił do 12 miesięcy (mediana: 351 dni). Porównywano skuteczność rywaroksabanu w dawce 20 mg raz na dobę, rywaroksabanu w dawce 10 mg raz na dobę oraz kwasu acetylosalicylowego w dawce 100 mg raz na dobę.¹²

Punkty końcowe w badaniach klinicznych

W badaniach Einstein DVT, PE i Extension zastosowano te same wstępnie zdefiniowane punkty końcowe:

• Pierwszorzędowym kryterium skuteczności była objawowa nawrotowa żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (ŻChZZ), zdefiniowana jako połączenie nawrotowej ZŻG lub ZP zakończonej zgonem lub niezakończonej zgonem
• Drugorzędowym kryterium skuteczności było połączenie nawrotowej ŻChZZ, ZP niezakończonej zgonem i śmiertelności ze wszystkich przyczyn

W badaniu Einstein Choice pierwszorzędowym kryterium skuteczności była również objawowa nawrotowa ŻChZZ, zdefiniowana jako połączenie nawrotowej ZŻG lub ZP zakończonej zgonem lub niezakończonej zgonem.¹³