Właściwości farmakokinetyczne
Rivaroxaban STADA 15 mg; 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne rywaroksabanu

Rywaroksaban wykazuje określony profil farmakokinetyczny, który charakteryzuje się specyficznymi parametrami wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis właściwości farmakokinetycznych leku Rivaroxaban STADA (15 mg i 20 mg) na podstawie danych uzyskanych u dorosłych pacjentów.¹

Wchłanianie i biodostępność

Rywaroksaban cechuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym, osiągając maksymalne stężenia w osoczu (Cmax) w czasie 2-4 godzin po przyjęciu tabletki. Proces wchłaniania jest niemal całkowity, a biodostępność po podaniu doustnym jest wysoka (80-100%) dla dawek 2,5 mg i 10 mg, niezależnie od tego, czy lek przyjmowany jest na czczo czy z posiłkiem.²

W przypadku tabletek 20 mg przyjmowanych na czczo biodostępność po podaniu doustnym wynosi około 66%. Natomiast przyjmowanie tabletek 20 mg rywaroksabanu z pokarmem zwiększa średnie AUC o 39% w porównaniu z przyjmowaniem na czczo, co wskazuje na niemal całkowite wchłanianie i wysoką biodostępność leku. Rywaroksaban w dawkach 15 mg i 20 mg powinien być przyjmowany z posiłkiem, co zapewnia optymalne wchłanianie.³

Farmakokinetyka rywaroksabanu jest niemal liniowa w zakresie dawek do około 15 mg przyjmowanych raz na dobę na czczo. Po posiłku rywaroksaban w dawkach 10 mg, 15 mg i 20 mg wykazuje proporcjonalność do dawki. Przy większych dawkach obserwuje się wchłanianie ograniczane uwalnianiem leku ze zmniejszoną biodostępnością oraz zmniejszonym współczynnikiem wchłaniania wraz ze zwiększaniem dawki. Zmienność farmakokinetyki rywaroksabanu jest umiarkowana, ze zmiennością osobniczą (CV%) wynoszącą od 30% do 40%.⁴

Wpływ miejsca uwalniania i postaci leku

Wchłanianie rywaroksabanu jest zależne od miejsca jego uwalniania w przewodzie pokarmowym. Zaobserwowano zmniejszenie AUC i Cmax odpowiednio o 29% i 56% w porównaniu z tabletką, gdy granulat rywaroksabanu był uwalniany w proksymalnym odcinku jelita cienkiego. Ekspozycja ulega dalszemu zmniejszeniu przy uwalnianiu leku w dystalnej części jelita cienkiego lub okrężnicy wstępującej. Z tego powodu zaleca się unikanie podawania rywaroksabanu dystalnie od żołądka, gdyż może to prowadzić do zmniejszonego wchłaniania i niższej ekspozycji na lek.⁵

Biodostępność rywaroksabanu w dawce 20 mg jest porównywalna zarówno przy podaniu w postaci rozgniecionej kapsułki wymieszanej z przecierem jabłkowym, jak i w postaci wodnej zawiesiny podawanej przez zgłębnik żołądkowy, gdy następnie przyjmowany jest płynny posiłek, w porównaniu z całą tabletką. Biorąc pod uwagę przewidywalny, proporcjonalny do dawki profil farmakokinetyczny rywaroksabanu, wyniki te prawdopodobnie mają zastosowanie również dla mniejszych dawek leku.⁶

Dystrybucja

Rywaroksaban charakteryzuje się znacznym stopniem wiązania z białkami osocza, wynoszącym około 92-95%, głównie z albuminami. Objętość dystrybucji jest umiarkowana, a objętość dystrybucji w stanie równowagi (Vss) wynosi około 50 litrów.⁷

Metabolizm i eliminacja

Procesy metabolizmu i eliminacji rywaroksabanu przebiegają w sposób złożony. Około 2/3 podanej dawki podlega przemianom metabolicznym, z czego połowa jest wydalana przez nerki, a druga połowa z kałem. Pozostała 1/3 dawki jest wydalana w postaci niezmienionego związku przez nerki, głównie w mechanizmie aktywnego wydzielania nerkowego.⁸

Rywaroksaban metabolizowany jest przez układ cytochromu P450, głównie przez izoenzymy CYP3A4 i CYP2J2, oraz w przemianach niezależnych od CYP. Główne szlaki biotransformacji obejmują oksydacyjny rozkład części morfolinonowej oraz hydrolizę wiązań amidowych. Badania in vitro wykazały, że rywaroksaban jest substratem dla białek transportowych P-glikoproteiny (P-gp) oraz białka oporności raka piersi (BCRP).⁹

W osoczu ludzkim rywaroksaban występuje głównie w postaci niezmienionej, bez obecności znaczących lub aktywnych krążących metabolitów. Klirens ogólnoustrojowy wynosi około 10 L/h, co klasyfikuje rywaroksaban jako substancję o małym klirensie. Po dożylnym podaniu dawki 1 mg okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 4,5 godziny, natomiast po podaniu doustnym eliminacja jest ograniczana szybkością wchłaniania. Eliminacja rywaroksabanu z osocza następuje z końcowym okresem półtrwania wynoszącym 5-9 godzin u osób młodych oraz 11-13 godzin u osób w podeszłym wieku.¹⁰

Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych populacjach

Wpływ płci

Badania nie wykazały żadnych istotnych klinicznie różnic we właściwościach farmakokinetycznych i farmakodynamicznych rywaroksabanu pomiędzy mężczyznami a kobietami.¹¹

Wpływ wieku

U pacjentów w podeszłym wieku obserwuje się większe stężenia rywaroksabanu w osoczu w porównaniu z młodszymi osobami. Średnie wartości AUC są około 1,5-krotnie większe, co wynika głównie ze zmniejszonego (pozornego) całkowitego i nerkowego klirensu leku. Pomimo tych różnic, nie ma potrzeby modyfikacji dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku.¹²

Wpływ masy ciała

Skrajne wartości masy ciała (poniżej 50 kg lub powyżej 120 kg) mają jedynie niewielki wpływ na stężenie rywaroksabanu w osoczu, powodując zmiany mniejsze niż 25%. Z tego powodu nie ma konieczności modyfikacji dawkowania w zależności od masy ciała pacjenta.<sup data-drug="Rivaroxaban STADA" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Dla skrajnych wartości masy ciała (120 kg) stwierdzano jedynie niewielki wpływ na stężenie rywaroksabanu w osoczu (mniej niż 25%). Nie ma potrzeby zmiany dawkowania.”>13

Różnice etniczne

Przeprowadzone badania nie wykazały żadnych istotnych klinicznie różnic w zakresie właściwości farmakokinetycznych i farmakodynamicznych rywaroksabanu pomiędzy pacjentami należącymi do różnych grup etnicznych, w tym rasy kaukaskiej, afroamerykańskiej, latynoskiej, japońskiej oraz chińskiej.¹⁴

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z marskością wątroby i łagodnym zaburzeniem jej czynności (stopień A wg klasyfikacji Child-Pugh) stwierdzono jedynie niewielkie zmiany we właściwościach farmakokinetycznych rywaroksabanu – średnio 1,2-krotne zwiększenie AUC w porównaniu do zdrowych osób.¹⁵

W przypadku pacjentów z marskością wątroby i umiarkowanym zaburzeniem jej czynności (stopień B wg klasyfikacji Child-Pugh) zaobserwowano znaczące, 2,3-krotne zwiększenie średniego AUC w porównaniu do zdrowych ochotników. Wartość AUC dla niezwiązanego rywaroksabanu była 2,6-krotnie większa. U pacjentów tych, podobnie jak u osób z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek, stwierdzono zmniejszone wydalanie rywaroksabanu przez nerki.¹⁶

W odniesieniu do efektu farmakodynamicznego, u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby zahamowanie aktywności czynnika Xa było 2,6-krotnie silniejsze, a wydłużenie czasu protrombinowego (PT) było 2,1-krotnie większe w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami. Pacjenci ci wykazywali większą wrażliwość na działanie rywaroksabanu, co przejawiało się bardziej stromym nachyleniem krzywej zależności PK/PD (farmakokinetyczno/farmakodynamicznej) pomiędzy stężeniem leku a PT.¹⁷

Nie ma dostępnych danych dotyczących pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby. Stosowanie rywaroksabanu jest przeciwwskazane u pacjentów z chorobą wątroby, która wiąże się z koagulopatią i klinicznie istotnym ryzykiem krwawienia, w tym u pacjentów z marskością wątroby stopnia B i C według klasyfikacji Child-Pugh.¹⁸

Zaburzenia czynności nerek

Zaobserwowano korelację między zwiększeniem ekspozycji na rywaroksaban a obniżeniem czynności nerek, ocenianym na podstawie klirensu kreatyniny. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek stężenia rywaroksabanu w osoczu (AUC) były zwiększone według poniższych wartości:

• u pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 50-80 ml/min) – 1,4-krotnie
• u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 30-49 ml/min) – 1,5-krotnie
• u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 15-29 ml/min) – 1,6-krotnie

Odpowiednio do wzrostów wartości AUC, działanie farmakodynamiczne rywaroksabanu było silniej wyrażone. Zahamowanie aktywności czynnika Xa było odpowiednio 1,5-, 1,9- i 2-krotnie silniejsze u pacjentów z łagodnym, umiarkowanym i ciężkim zaburzeniem czynności nerek w porównaniu do zdrowych ochotników. Podobnie PT był wydłużony odpowiednio 1,3-, 2,2- i 2,4-krotnie.¹⁹

Z uwagi na wysoki stopień wiązania z białkami osocza krwi, rywaroksaban nie jest usuwany poprzez dializę. Nie zaleca się stosowania leku u pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 15 ml/min. U pacjentów z klirensem kreatyniny 15-29 ml/min należy zachować ostrożność podczas podawania rywaroksabanu.<sup data-drug="Rivaroxaban STADA" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Ze względu na wysoki stopień wiązania z białkami osocza krwi nie należy spodziewać się, że rywaroksaban będzie podlegał dializie. Nie zaleca się stosowania rywaroksabanu u pacjentów z klirensem kreatyniny 20

Dane farmakokinetyczne u pacjentów z zakrzepicą żył głębokich

U pacjentów przyjmujących rywaroksaban w dawce 20 mg raz na dobę w leczeniu ostrej zakrzepicy żył głębokich (ZŻG), średnia geometryczna stężenia (90% przedział predykcji) w 2-4 godziny po podaniu (co odpowiada w przybliżeniu maksymalnemu stężeniu leku) wynosiła 215 (22-535) µg/l, natomiast po około 24 godzinach (reprezentując minimalne stężenie w przedziale dawkowania) wynosiła 32 (6-239) µg/l.²¹

Zależność farmakokinetyczno-farmakodynamiczna

Oceniano zależność farmakokinetyczno-farmakodynamiczną (PK/PD) pomiędzy stężeniem rywaroksabanu w osoczu a kilkoma farmakodynamicznymi punktami końcowymi (hamowanie czynnika Xa, PT, APTT, HepTest) w szerokim zakresie dawek (5-30 mg dwa razy na dobę). Zależność między stężeniem rywaroksabanu a aktywnością czynnika Xa najlepiej opisywał model Emax. W przypadku PT zazwyczaj lepszym modelem był model odcięcia liniowego.²²

W zależności od zastosowanego odczynnika do określenia PT, obserwowano znaczące różnice w nachyleniu krzywej. Przy zastosowaniu odczynnika Neoplastin początkowy PT wynosił 13 sekund, a nachylenie krzywej wynosiło około 3-4 sekundy/(100 µg/l). Wyniki analiz PK/PD z badań fazy II i III były zgodne z tymi uzyskanymi w badaniach z udziałem zdrowych ochotników.²³

Pediatryczne właściwości farmakokinetyczne

Opakowanie rozpoczynające leczenie lekiem Rivaroxaban STADA jest przeznaczone do leczenia osób dorosłych i nie może być stosowane u dzieci i młodzieży.²⁴