Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Rywaroksaban podlega przemianom metabolicznym w wątrobie głównie za pośrednictwem cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) oraz jest substratem dla glikoproteiny P (P-gp). Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych wpływających na te szlaki może prowadzić do istotnych klinicznie interakcji i wymaga szczególnej uwagi lekarza prowadzącego.¹

Inhibitory CYP3A4 oraz glikoproteiny P

Silne inhibitory zarówno CYP3A4, jak i glikoproteiny P, takie jak ketokonazol czy rytonawir, zwiększają ekspozycję na rywaroksaban w sposób klinicznie istotny. Podanie rywaroksabanu jednocześnie z ketokonazolem (400 mg raz na dobę) prowadzi do 2,6-krotnego zwiększenia średniego AUC i 1,7-krotnego zwiększenia średniego stężenia maksymalnego (Cmax) rywaroksabanu. Podobne efekty obserwowano przy jednoczesnym podaniu z rytonawirem (600 mg 2 razy na dobę), który powodował 2,5-krotne zwiększenie średniego AUC i 1,6-krotne zwiększenie Cmax. Oba przypadki wiązały się ze znacznym nasileniem działania farmakodynamicznego, mogącym prowadzić do zwiększonego ryzyka krwawienia.²

Z tego powodu nie zaleca się stosowania rywaroksabanu u pacjentów przyjmujących jednocześnie:

• Leki przeciwgrzybicze z grupy pochodnych azolowych o działaniu ogólnoustrojowym: ketokonazol, itrakonazol, worykonazol, pozakonazol³
• Inhibitory HIV-proteazy⁴

Umiarkowane inhibitory wpływają w mniejszym stopniu na parametry farmakokinetyczne rywaroksabanu:

• Klarytromycyna (500 mg 2 razy na dobę) – silny inhibitor CYP3A4 oraz umiarkowany inhibitor glikoproteiny P – prowadzi do 1,5-krotnego zwiększenia średniego AUC dla rywaroksabanu oraz 1,4-krotnego zwiększenia Cmax. Interakcja z klarytromycyną nie jest prawdopodobnie istotna klinicznie u większości pacjentów, ale może być potencjalnie istotna u pacjentów wysokiego ryzyka, szczególnie z zaburzeniami czynności nerek.⁵
• Erytromycyna (500 mg 3 razy na dobę) – umiarkowany inhibitor CYP3A4 oraz glikoproteiny P – prowadzi do 1,3-krotnego zwiększenia średniego AUC oraz Cmax rywaroksabanu. Wpływ ten może być szczególnie istotny u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek:
  • U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek erytromycyna prowadzi do 1,8-krotnego zwiększenia średniego AUC rywaroksabanu i 1,6-krotnego zwiększenia Cmax
  • U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek – do 2,0-krotnego zwiększenia średniego AUC rywaroksabanu i 1,6-krotnego zwiększenia Cmax

  Efekt erytromycyny jest addytywny u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.⁶

• Flukonazol (400 mg raz na dobę) – umiarkowany inhibitor CYP3A4 – prowadzi do 1,4-krotnego zwiększenia średniego AUC oraz 1,3-krotnego zwiększenia średniego Cmax rywaroksabanu. Interakcja ta zazwyczaj nie jest klinicznie istotna, ale może mieć znaczenie u pacjentów wysokiego ryzyka, zwłaszcza z zaburzeniami czynności nerek.⁷

Dronedaron – ze względu na ograniczone dane kliniczne, należy unikać jednoczesnego stosowania tego leku z rywaroksabanem.⁸

Leki przeciwzakrzepowe

Jednoczesne stosowanie rywaroksabanu z innymi lekami przeciwzakrzepowymi zwiększa ryzyko krwawienia. Po jednoczesnym podaniu enoksaparyny (pojedyncza dawka 40 mg) oraz rywaroksabanu (pojedyncza dawka 10 mg) obserwowano addytywne działanie hamujące aktywność czynnika Xa, bez dodatkowego wpływu na czasy krzepnięcia (PT, APTT). Należy zachować szczególną ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu z innymi lekami przeciwzakrzepowymi.⁹

Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) i inhibitory agregacji płytek krwi

Jednoczesne stosowanie NLPZ oraz inhibitorów agregacji płytek krwi z rywaroksabanem wymaga wzmożonej uwagi ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia:

• Naproksen (500 mg) – jednoczesne podanie z rywaroksabanem (15 mg) nie powodowało klinicznie istotnego wydłużenia czasu krwawienia, choć u niektórych pacjentów mogą wystąpić bardziej nasilone działania farmakodynamiczne.¹⁰
• Kwas acetylosalicylowy (500 mg) – nie wykazano istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych z rywaroksabanem.¹¹
• Klopidogrel (300 mg w dawce nasycającej, następnie 75 mg w dawce podtrzymującej) – nie wykazano interakcji farmakokinetycznej z rywaroksabanem (15 mg), ale w podgrupie pacjentów stwierdzono znaczne wydłużenie czasu krwawienia, które nie było skorelowane z agregacją płytek krwi, stężeniem P-selektyny ani aktywnością receptora GPIIb/IIIa.¹²

Leki z grupy SSRI i SNRI

Jednoczesne stosowanie selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) lub inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI) z rywaroksabanem może zwiększać ryzyko krwawienia ze względu na ich wpływ na funkcję płytek krwi. W badaniach klinicznych podczas jednoczesnego stosowania tych leków z rywaroksabanem obserwowano numerycznie wyższy odsetek poważnych i innych niż poważne klinicznie istotnych krwawień.¹³

Interakcje z warfaryną

Zmiana leczenia z warfaryny (INR 2,0 do 3,0) na rywaroksaban (20 mg) lub z rywaroksabanu (20 mg) na warfarynę (INR 2,0 do 3,0) powoduje więcej niż addytywne zwiększenie czasu protrombinowego/INR (Neoplastin), przy czym można zaobserwować indywidualne wartości INR sięgające nawet 12. Równocześnie obserwowano addytywny wpływ na APTT, hamowanie aktywności czynnika Xa i endogenny potencjał trombiny.¹⁴

W przypadku konieczności wykonania badań działania farmakodynamicznego rywaroksabanu w okresie zmiany leczenia można wykorzystać:

• Aktywność czynnika anty-Xa
• PiCT (Prothrombinase-induced Clotting Time)
• HepTest

Na powyższe badania warfaryna nie ma wpływu.¹⁵

Czwartego dnia po ostatniej dawce warfaryny wszystkie badania (PT, APTT, hamowanie aktywności czynnika Xa i ETP) odzwierciedlają wyłącznie działanie rywaroksabanu. W przypadku konieczności wykonania badań działania farmakodynamicznego warfaryny w okresie zmiany leczenia, można wykorzystać pomiar INR przy Ctrough rywaroksabanu (24 godziny po uprzednim przyjęciu rywaroksabanu), ponieważ rywaroksaban ma minimalny wpływ na to badanie w tym punkcie czasowym.¹⁶

Nie obserwowano interakcji farmakokinetycznej między warfaryną a rywaroksabanem.¹⁷

Induktory CYP3A4

Jednoczesne stosowanie rywaroksabanu z silnymi induktorami CYP3A4 może prowadzić do istotnego zmniejszenia stężenia rywaroksabanu w osoczu i tym samym osłabienia działania przeciwzakrzepowego:

• Ryfampicyna (silny induktor CYP3A4) powoduje około 50% zmniejszenie średniego AUC rywaroksabanu, z towarzyszącym zmniejszeniem jego działań farmakodynamicznych.¹⁸
• Inne silne induktory CYP3A4, takie jak fenytoina, karbamazepina, fenobarbital czy ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum), mogą również prowadzić do zmniejszenia stężeń rywaroksabanu w osoczu.¹⁹

Z tego powodu należy unikać jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A4, chyba że pacjent jest ściśle obserwowany w kierunku objawów przedmiotowych i podmiotowych zakrzepicy.²⁰

Inne interakcje

Nie stwierdzono żadnych farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych interakcji o znaczeniu klinicznym po jednoczesnym podaniu rywaroksabanu z:

• Midazolamem (substrat CYP3A4)
• Digoksyną (substrat glikoproteiny P)
• Atorwastatyną (substrat CYP3A4 i glikoproteiny P)
• Omeprazolem (inhibitor pompy protonowej)

Rywaroksaban ani nie hamuje, ani nie indukuje żadnej z głównych izoform CYP, takich jak CYP3A4. Nie stwierdzono również interakcji z pokarmem o znaczeniu klinicznym.²¹

Wpływ na wyniki badań laboratoryjnych

Rywaroksaban wpływa na wyniki badań układu krzepnięcia (np. PT, APTT, HepTest), co jest efektem zgodnym z jego mechanizmem działania jako bezpośredniego inhibitora czynnika Xa.²²

Interakcje rywaroksabanu z alkoholem

Interakcje rywaroksabanu z alkoholem nie zostały szczegółowo zbadane w kontrolowanych badaniach klinicznych. Jednakże, na podstawie mechanizmu działania rywaroksabanu i wiedzy farmakologicznej, można wskazać potencjalne obszary ryzyka:

Potencjalne mechanizmy interakcji z alkoholem

Alkohol, szczególnie spożywany w większych ilościach, może wywierać wpływ na układ krzepnięcia poprzez kilka mechanizmów:

• Zaburzenie funkcji płytek krwi – alkohol może hamować agregację płytek krwi, co w połączeniu z działaniem przeciwzakrzepowym rywaroksabanu może potencjalnie zwiększać ryzyko krwawienia
• Uszkodzenie błony śluzowej przewodu pokarmowego – przewlekłe spożywanie alkoholu może prowadzić do uszkodzenia błony śluzowej żołądka i jelit, co w połączeniu z lekiem przeciwzakrzepowym może zwiększać ryzyko krwawienia z przewodu pokarmowego
• Wpływ na metabolizm wątrobowy – zarówno długotrwałe nadużywanie alkoholu jak i ostre zatrucie alkoholem może wpływać na metabolizm wątrobowy, w tym na aktywność CYP3A4, który jest głównym enzymem odpowiedzialnym za metabolizm rywaroksabanu
• Ryzyko urazów – alkohol upośledza koordynację i zwiększa ryzyko upadków oraz urazów, co u pacjentów przyjmujących leki przeciwzakrzepowe może prowadzić do poważnych powikłań krwotocznych

Zalecenia dotyczące spożywania alkoholu podczas terapii rywaroksabanem

Chociaż nie ma bezwzględnego przeciwwskazania do spożywania alkoholu podczas leczenia rywaroksabanem, zaleca się zachowanie następujących środków ostrożności:

• Unikanie nadmiernego spożycia alkoholu (spożycie umiarkowane lub minimalne)
• Szczególna ostrożność u pacjentów z chorobami wątroby lub innymi chorobami zwiększającymi ryzyko krwawienia
• Informowanie pacjentów o potencjalnym zwiększonym ryzyku krwawienia przy jednoczesnym spożywaniu alkoholu
• Monitorowanie objawów krwawienia u pacjentów raportujących regularne spożywanie alkoholu

Zestawienie interakcji rywaroksabanu z innymi produktami leczniczymi