Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania rywaroksabanu 2,5 mg

Rywaroksaban 2,5 mg (tabletki powlekane) stosowany jest w określonych stanach klinicznych w skojarzeniu z innymi lekami przeciwpłytkowymi. Jego skuteczność i bezpieczeństwo zostały potwierdzone w określonych schematach terapeutycznych, których znajomość jest kluczowa dla prawidłowego prowadzenia terapii.¹

Badane schematy terapeutyczne

Określone populacje chorych były oceniane w badaniach klinicznych w następujących schematach leczenia:²

• W ostrych zespołach wieńcowych (OZW) – rywaroksaban 2,5 mg dwa razy na dobę w połączeniu z ASA lub ASA i klopidogrelem/tyklopidyną
• U pacjentów z chorobą wieńcową/chorobą tętnic obwodowych (CAD/PAD) z dużym ryzykiem zdarzeń niedokrwiennych – rywaroksaban 2,5 mg dwa razy na dobę w połączeniu z ASA
• Po zabiegu rewaskularyzacji kończyny dolnej z powodu objawowej PAD – rywaroksaban 2,5 mg dwa razy na dobę w połączeniu z samym ASA lub ASA i krótkotrwałym stosowaniem klopidogrelu

Ważne jest, aby pamiętać, że podwójna terapia przeciwpłytkowa z klopidogrelem powinna być krótkotrwała; należy unikać długotrwałego stosowania takiego leczenia.³

Jednoczesne leczenie z innymi substancjami przeciwpłytkowymi, takimi jak prasugrel lub tikagrelor, nie było badane i nie jest zalecane.⁴

Ryzyko krwotoku i monitorowanie pacjentów

Podobnie jak w przypadku innych produktów przeciwzakrzepowych, pacjenci otrzymujący rywaroksaban wymagają ścisłego monitorowania pod kątem objawów krwawienia.⁵ W przypadku zwiększonego ryzyka krwotoków zaleca się ostrożne stosowanie produktu, a w razie wystąpienia poważnego krwawienia, należy przerwać leczenie.

W badaniach klinicznych podczas długotrwałego leczenia rywaroksabanem stosowanym razem z pojedynczą lub podwójną terapią przeciwpłytkową częściej obserwowano:⁶

• Krwawienia z błon śluzowych (np. krwawienie z nosa, dziąseł, przewodu pokarmowego, układu moczowo-płciowego, w tym nieprawidłowe krwawienie z pochwy lub nadmierne krwawienie miesiączkowe)
• Niedokrwistość

Oprócz nadzoru klinicznego, badania laboratoryjne hemoglobiny/hematokrytu mogą być przydatne do wykrywania utajonego krwawienia i określania znaczenia klinicznego jawnego krwawienia.⁷

W przypadku niewyjaśnionego zmniejszenia stężenia hemoglobiny lub obniżenia ciśnienia tętniczego krwi, należy zawsze poszukiwać źródła krwawienia.⁸

Monitorowanie leczenia rywaroksabanem

Chociaż standardowo leczenie rywaroksabanem nie wymaga rutynowego monitorowania ekspozycji na lek, w wyjątkowych sytuacjach stężenie rywaroksabanu mierzone skalibrowanym ilościowym testem anty-Xa może być pomocne przy podejmowaniu decyzji klinicznych, np. w przypadku przedawkowania lub pilnego zabiegu chirurgicznego.⁹

Podgrupy pacjentów ze zwiększonym ryzykiem krwawienia

U określonych podgrup pacjentów istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia krwawienia. Należy dokładnie rozważyć stosunek korzyści do ryzyka stosowania rywaroksabanu w skojarzeniu z podwójną terapią przeciwpłytkową u tych pacjentów.¹⁰ Po rozpoczęciu leczenia należy uważnie obserwować tych pacjentów pod kątem objawów powikłań krwawienia i niedokrwistości.

Szczególnej uwagi wymagają pacjenci:¹¹

• w wieku ≥75 lat, jeśli rywaroksaban podawany jest jednocześnie z samym ASA lub z ASA oraz klopidogrelem/tyklopidyną (należy regularnie oceniać stosunek korzyści do ryzyka leczenia indywidualnie u każdego pacjenta)
• o mniejszej masie ciała (<60 kg), jeśli rywaroksaban podawany jest jednocześnie z samym ASA lub z ASA oraz klopidogrelem/tyklopidyną
• z CAD i ciężką objawową niewydolnością serca (wyniki badań wskazują, że korzyści leczenia rywaroksabanem u takich pacjentów mogą być mniejsze)

Przeciwwskazania i specjalne grupy pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny <30 mL/min) stężenie rywaroksabanu w osoczu krwi może znacznie się zwiększać (średnio 1,6-krotnie), co prowadzi do zwiększonego ryzyka krwawienia.¹²

Zalecenia dotyczące stosowania:¹³

• Ostrożność u pacjentów z klirensem kreatyniny 15-29 mL/min
• Nie zaleca się stosowania u pacjentów z klirensem kreatyniny <15 mL/min
• Ostrożność u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 30-49 mL/min) stosujących jednocześnie inne produkty lecznicze, które zwiększają stężenie rywaroksabanu w osoczu¹⁴

Interakcje z innymi produktami leczniczymi

Nie zaleca się stosowania rywaroksabanu u pacjentów jednocześnie przyjmujących:¹⁵

• Systemowe leczenie przeciwgrzybicze z grupy pochodnych azolowych (ketokonazol, itrakonazol, worykonazol, pozakonazol)
• Inhibitory HIV-proteazy (np. rytonawir)

Wymienione substancje czynne są silnymi inhibitorami zarówno CYP3A4, jak i glikoproteiny P, i mogą zwiększać stężenie rywaroksabanu w osoczu do wartości klinicznie istotnych (średnio 2,6-krotnie), zwiększając ryzyko krwawienia.

Należy zachować ostrożność u pacjentów stosujących jednocześnie leki wpływające na hemostazę:¹⁶

• Niesteroidowe przeciwzapalne produkty lecznicze (NLPZ)
• Kwas acetylosalicylowy (ASA)
• Inhibitory agregacji płytek krwi
• Selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI)
• Inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny i noradrenaliny (SNRI)

U pacjentów zagrożonych wystąpieniem owrzodzenia przewodu pokarmowego można rozważyć zastosowanie odpowiedniego leczenia profilaktycznego.¹⁷

Pacjenci leczeni rywaroksabanem i substancjami przeciwpłytkowymi powinni otrzymywać jednoczesne leczenie NLPZ tylko wtedy, gdy korzyści przewyższają ryzyko wystąpienia krwawienia.¹⁸

Inne czynniki ryzyka krwotoku

Podobnie jak inne leki przeciwzakrzepowe, rywaroksaban nie jest zalecany u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem krwawienia, czyli z:¹⁹

• Wrodzonymi lub nabytymi zaburzeniami krzepnięcia krwi
• Niekontrolowalnym ciężkim nadciśnieniem tętniczym
• Innymi schorzeniami przewodu pokarmowego bez czynnego owrzodzenia, które mogą powodować krwawienie (np. choroba zapalna jelit, zapalenie przełyku, zapalenie błony śluzowej żołądka, choroba refluksowa przełyku)
• Retinopatią naczyniową
• Rozstrzeniami oskrzeli lub krwawieniem płucnym w wywiadzie

Pacjenci z chorobą nowotworową

Pacjenci z chorobą nowotworową mogą być narażeni na zwiększone ryzyko zarówno krwawienia, jak i zakrzepicy.²⁰ Należy indywidualnie rozważyć korzyści z leczenia przeciwzakrzepowego w stosunku do ryzyka krwawienia, biorąc pod uwagę:

• Lokalizację guza
• Rodzaj leczenia przeciwnowotworowego
• Stadium choroby

Nowotwory zlokalizowane w przewodzie pokarmowym lub układzie moczowo-płciowym wiążą się ze zwiększonym ryzykiem krwawienia podczas leczenia rywaroksabanem.²¹

Przeciwwskazanie: Stosowanie rywaroksabanu jest przeciwwskazane u pacjentów z nowotworami złośliwymi, u których występuje duże ryzyko krwawienia.²²

Pacjenci z protezami zastawek

Rywaroksabanu nie należy stosować w zapobieganiu zakrzepom u pacjentów, u których niedawno wykonano przezcewnikową wymianę zastawki aorty (TAVR).²³

Nie badano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności rywaroksabanu u pacjentów z protezami zastawek serca – leczenie rywaroksabanem nie jest zalecane w tej grupie pacjentów.²⁴

Pacjenci z zespołem antyfosfolipidowym

Nie zaleca się stosowania doustnych leków przeciwzakrzepowych o działaniu bezpośrednim, takich jak rywaroksaban, u pacjentów z zakrzepicą w wywiadzie ze zdiagnozowanym zespołem antyfosfolipidowym.²⁵ Szczególnie dotyczy to pacjentów z trzema wynikami pozytywnymi (antykoagulant toczniowy, przeciwciała antykardiolipinowe oraz przeciwciała przeciwko β2 glikoproteinie-I), u których terapia może wiązać się z większą liczbą nawrotów incydentów zakrzepowych niż podczas leczenia antagonistami witaminy K.²⁶

Pacjenci z wcześniejszym udarem i/lub przemijającym napadem niedokrwiennym

Pacjenci z OZW: Rywaroksaban 2,5 mg jest przeciwwskazany do leczenia OZW u pacjentów z wcześniejszym udarem lub przemijającym napadem niedokrwiennym.²⁷

Pacjenci z CAD/PAD: Nie badano pacjentów z CAD/PAD po przebytym udarze krwotocznym lub zatokowym, lub po przebytym w ciągu ostatniego miesiąca udarze niedokrwiennym niezatokowym.²⁸

Nie badano również pacjentów po niedawnym zabiegu rewaskularyzacji kończyny dolnej z powodu objawowej PAD, którzy mieli wcześniej udar lub przemijający napad niedokrwienny. W przypadku stosowania podwójnej terapii przeciwpłytkowej u tych pacjentów należy unikać leczenia rywaroksabanem 2,5 mg.²⁹

Znieczulenie lub nakłucie podpajęczynówkowe/zewnątrzoponowe

Podczas stosowania znieczulenia przewodowego (znieczulenie podpajęczynówkowe/zewnątrzoponowe) lub nakłucia podpajęczynówkowego/zewnątrzoponowego u pacjentów otrzymujących leki przeciwzakrzepowe istnieje ryzyko powstania krwiaka zewnątrzoponowego lub podpajęczynówkowego, który może powodować długotrwałe lub trwałe porażenie.³⁰

Ryzyko to może być zwiększone przez:³¹

• Pooperacyjne zastosowanie stałego cewnika zewnątrzoponowego
• Jednoczesne stosowanie produktów wpływających na hemostazę
• Urazowe lub wielokrotne nakłucie zewnątrzoponowe lub podpajęczynówkowe

Pacjenci muszą być często kontrolowani pod kątem objawów zaburzeń neurologicznych (np. drętwienie lub osłabienie nóg, zaburzenia czynnościowe jelit lub pęcherza moczowego).³² W przypadku stwierdzenia zaburzenia neurologicznego konieczna jest natychmiastowa diagnostyka i leczenie.

Aby zredukować potencjalne ryzyko krwawień związane ze stosowaniem rywaroksabanu podczas znieczulenia przewodowego, należy wziąć pod uwagę profil farmakokinetyczny leku.³³ Założenie lub usunięcie cewnika zewnątrzoponowego lub nakłucie lędźwiowe najlepiej wykonywać, kiedy działanie przeciwzakrzepowe rywaroksabanu jest szacowane jako słabe. Dokładny czas, kiedy odpowiednio słabe działanie przeciwzakrzepowe zostanie osiągnięte u poszczególnych pacjentów, nie jest jednak znany.³⁴

Zalecenia dotyczące dawkowania przed i po zabiegach inwazyjnych i interwencji chirurgicznej

Jeśli konieczny jest zabieg inwazyjny lub interwencja chirurgiczna, należy w miarę możliwości przerwać stosowanie rywaroksabanu 2,5 mg co najmniej 12 godzin przed interwencją, kierując się oceną kliniczną lekarza.³⁵

Jeśli pacjent ma być poddany planowej operacji, a efekt przeciwpłytkowy nie jest pożądany, należy przerwać podawanie inhibitorów agregacji płytek zgodnie z informacjami o leku podanymi przez wytwórcę.³⁶

Jeśli nie jest możliwe przełożenie zabiegu, należy ocenić zwiększone ryzyko wystąpienia krwawienia wobec konieczności interwencji.³⁷

Stosowanie rywaroksabanu należy jak najszybciej rozpocząć ponownie po zabiegu inwazyjnym lub interwencji chirurgicznej, pod warunkiem, że sytuacja kliniczna na to pozwala i zgodnie z ustaleniami lekarza prowadzącego osiągnięta jest właściwa hemostaza.³⁸

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Wraz z wiekiem wzrasta ryzyko wystąpienia krwotoku.³⁹ Należy to uwzględnić przy podejmowaniu decyzji o leczeniu u pacjentów w podeszłym wieku.

Reakcje skórne

Po wprowadzeniu rywaroksabanu do obrotu zgłaszano poważne reakcje skórne związane z jego stosowaniem, w tym:⁴⁰

• Zespół Stevensa-Johnsona
• Toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka
• Zespół DRESS (polekowa reakcja z eozynofilią i objawami ogólnymi)

Ryzyko wystąpienia tych działań jest prawdopodobnie największe na początku terapii – większość powikłań notowano w ciągu pierwszych tygodni leczenia.⁴¹

Stosowanie rywaroksabanu należy przerwać po wystąpieniu:⁴²

• Pierwszych poważnych reakcji skórnych (np. rozległych, ostrych i/lub z towarzyszącym powstawaniem pęcherzy)
• Jakiegokolwiek innego objawu nadwrażliwości w połączeniu ze zmianami na błonach śluzowych

Informacje dotyczące substancji pomocniczych

Produkt leczniczy Rivaroxaban Reddy zawiera laktozę (30,1 mg laktozy jednowodnej w każdej tabletce powlekanej 2,5 mg).⁴³ Produkt nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę powlekaną, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.⁴⁴