Właściwości farmakokinetyczne
Rivaroxaban Reddy 2,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne rywaroksabanu

Rywaroksaban, substancja czynna leku Rivaroxaban Reddy 2,5 mg tabletki powlekane, charakteryzuje się specyficznym profilem farmakokinetycznym, który warunkuje jego skuteczność kliniczną. Właściwości farmakokinetyczne obejmują takie parametry jak wchłanianie, dystrybucję, metabolizm oraz eliminację leku z organizmu, a także różnice w tych parametrach w zależności od populacji pacjentów.¹

Wchłanianie rywaroksabanu

Rywaroksaban charakteryzuje się szybkim wchłanianiem z przewodu pokarmowego. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiąga w czasie 2-4 godzin po przyjęciu tabletki. Biodostępność po podaniu doustnym jest wysoka i wynosi 80-100% dla dawki 2,5 mg, niezależnie od przyjmowania na czczo lub z posiłkiem. Ważną informacją kliniczną jest fakt, że pokarm nie wpływa na AUC (pole pod krzywą zależności stężenia od czasu) ani na Cmax w przypadku tabletki 2,5 mg, co oznacza, że lek można zażywać zarówno z posiłkiem, jak i bez posiłku.²

Farmakokinetyka rywaroksabanu jest prawie liniowa w zakresie dawek do około 15 mg raz na dobę. Przy wyższych dawkach obserwuje się zjawisko wchłaniania ograniczanego uwalnianiem, co skutkuje zmniejszoną biodostępnością i współczynnikiem wchłaniania wraz ze zwiększaniem dawki. Efekt ten jest bardziej wyraźny na czczo niż po posiłku. Zmienność farmakokinetyki rywaroksabanu jest określana jako umiarkowana, ze zmiennością osobniczą (CV%) wynoszącą od 30% do 40%.³

Miejsce uwalniania rywaroksabanu w przewodzie pokarmowym ma istotny wpływ na jego wchłanianie. Uwalnianie w proksymalnym odcinku jelita cienkiego powoduje 29% zmniejszenie AUC i 56% zmniejszenie Cmax w porównaniu z tabletką. Ekspozycja ulega dalszemu zmniejszeniu przy uwalnianiu w dystalnej części jelita cienkiego lub okrężnicy wstępującej. Z tego powodu należy unikać podawania rywaroksabanu dystalnie od żołądka, co mogłoby prowadzić do zmniejszonego wchłaniania i powiązanej z tym niższej ekspozycji na lek.⁴

Istotną informacją kliniczną jest również fakt, że biodostępność rywaroksabanu podanego w postaci rozgniecionej tabletki wymieszanej w przecierze jabłkowym lub w postaci wodnej zawiesiny przez zgłębnik żołądkowy z następnie przyjętym płynnym posiłkiem jest porównywalna z biodostępnością całej tabletki. Wyniki te mają prawdopodobnie zastosowanie również dla mniejszych dawek rywaroksabanu, w tym dla dawki 2,5 mg.⁵

Dystrybucja rywaroksabanu

Rywaroksaban w wysokim stopniu wiąże się z białkami osocza – około 92-95%, głównie z albuminami. Objętość dystrybucji jest umiarkowana, a objętość dystrybucji w stanie równowagi (Vss) wynosi około 50 litrów. Te właściwości są istotne dla zrozumienia biodostępności leku i jego potencjalnych interakcji z innymi lekami, które również wiążą się z białkami osocza.⁶

Metabolizm i eliminacja rywaroksabanu

Metabolizm rywaroksabanu odbywa się kilkoma drogami. Około 2/3 podanej dawki podlega przemianom metabolicznym, z czego połowa jest wydalana przez nerki, a druga połowa z kałem. Pozostała 1/3 dawki jest wydalana w postaci niezmienionego związku przez nerki, głównie poprzez aktywne wydzielanie nerkowe.⁷

Rywaroksaban jest metabolizowany przez enzymy CYP3A4, CYP2J2 oraz w przemianach niezależnych od układu cytochromu P450. Główne mechanizmy biotransformacji obejmują:

• oksydacyjny rozkład części morfolinonowej
• hydrolizę wiązań amidowych

Badania in vitro wykazały, że rywaroksaban jest substratem dla białek transportowych P-gp (P-glikoproteiny) oraz białka Bcrp (ang. Bcrp – breast cancer resistance protein), co jest istotne w kontekście potencjalnych interakcji lekowych.⁸

W osoczu ludzkim rywaroksaban występuje głównie w niezmienionej postaci, bez obecności głównych lub aktywnych metabolitów krążących. Klirens ogólnoustrojowy wynosi około 10 L/h, co klasyfikuje rywaroksaban jako substancję o małym klirensie. Okres półtrwania w fazie eliminacji po dożylnym podaniu dawki 1 mg wynosi około 4,5 godziny. Przy podaniu doustnym eliminacja jest ograniczana szybkością wchłaniania, a końcowy okres półtrwania wynosi od 5 do 9 godzin u młodych osób oraz od 11 do 13 godzin u osób w podeszłym wieku.⁹

Farmakokinetyka w szczególnych populacjach pacjentów

Różnice związane z płcią

Nie stwierdzono żadnych istotnych klinicznie różnic we właściwościach farmakokinetycznych i farmakodynamicznych rywaroksabanu pomiędzy pacjentami płci męskiej i żeńskiej, co oznacza brak konieczności dostosowania dawkowania w zależności od płci.¹⁰

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku stężenia rywaroksabanu w osoczu są większe w porównaniu z osobami młodszymi. Średnie wartości AUC są około 1,5-krotnie większe, głównie z powodu zmniejszonego (pozornego) całkowitego i nerkowego klirensu. Mimo tych różnic, nie ma potrzeby modyfikacji dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku wyłącznie na podstawie wieku.¹¹

Wpływ masy ciała

Skrajne wartości masy ciała ( 120 kg) mają jedynie niewielki wpływ na stężenie rywaroksabanu w osoczu (mniej niż 25% zmiana). W związku z tym nie ma potrzeby modyfikacji dawkowania w zależności od masy ciała pacjenta.<sup data-drug="Rivaroxaban Reddy" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Dla skrajnych wartości masy ciała (120 kg) stwierdzano jedynie niewielki wpływ na stężenie rywaroksabanu w osoczu (mniej niż 25%). Nie ma potrzeby zmiany dawkowania.”>12

Różnice etniczne

Badania nie wykazały istotnych klinicznie różnic w zakresie farmakokinetycznych i farmakodynamicznych właściwości rywaroksabanu pomiędzy pacjentami należącymi do różnych grup etnicznych (rasy kaukaskiej, afroamerykańskiej, latynoskiej, japońskiej czy chińskiej). Oznacza to brak konieczności modyfikacji dawkowania ze względu na pochodzenie etniczne pacjenta.¹³

Zaburzenia czynności wątroby

Wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę rywaroksabanu różni się w zależności od stopnia ich nasilenia:

• Łagodne zaburzenie czynności wątroby (stopień A wg klasyfikacji Child Pugh) – powoduje jedynie niewielkie zmiany we właściwościach farmakokinetycznych rywaroksabanu (średnio 1,2-krotne zwiększenie AUC), porównywalne do wyników w odpowiadającej grupie kontrolnej osób zdrowych.
• Umiarkowane zaburzenie czynności wątroby (stopień B wg klasyfikacji Child Pugh) – powoduje znaczące, 2,3-krotne zwiększenie średniego AUC rywaroksabanu w porównaniu do zdrowych ochotników. Wartość AUC dla niezwiązanego rywaroksabanu była 2,6-krotnie większa. U pacjentów z tej grupy, podobnie jak u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek, stwierdza się zmniejszone wydalanie rywaroksabanu przez nerki.

W przypadku umiarkowanego zaburzenia czynności wątroby obserwuje się silniejsze zahamowanie aktywności czynnika Xa (2,6-krotnie) oraz bardziej wydłużony PT (2,1-krotnie) w porównaniu do zdrowych ochotników. Pacjenci ci są bardziej podatni na działanie rywaroksabanu, co objawia się bardziej stromym nachyleniem krzywej zależności farmakokinetyczno/farmakodynamicznej (PK/PD) pomiędzy stężeniem i PT.¹⁴

Brak jest danych dotyczących pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby. Stosowanie rywaroksabanu jest przeciwwskazane u pacjentów z chorobą wątroby, która wiąże się z koagulopatią i ryzykiem krwawienia o znaczeniu klinicznym, w tym u pacjentów z marskością wątroby stopnia B i C wg klasyfikacji Child Pugh.¹⁵

Zaburzenia czynności nerek

Zwiększenie ekspozycji na rywaroksaban jest skorelowane ze stopniem zaburzenia czynności nerek, co zostało określone na podstawie oznaczeń klirensu kreatyniny. Poniższa tabela przedstawia wzrost stężenia rywaroksabanu w osoczu (AUC) oraz efekty farmakodynamiczne w zależności od stopnia zaburzenia czynności nerek:¹⁶

Ze względu na wysoki stopień wiązania z białkami osocza krwi nie należy oczekiwać, że rywaroksaban będzie podlegał dializie. Nie zaleca się stosowania rywaroksabanu u pacjentów z klirensem kreatyniny < 15 mL/min. Należy zachować ostrożność stosując rywaroksaban u pacjentów z klirensem kreatyniny 15-29 mL/min.<sup data-drug="Rivaroxaban Reddy" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Ze względu na wysoki stopień wiązania z białkami osocza krwi nie należy spodziewać się, że rywaroksaban będzie podlegał dializie. Nie zaleca się stosowania rywaroksabanu u pacjentów z klirensem kreatyniny 17

Dane farmakokinetyczne u pacjentów klinicznych

U pacjentów przyjmujących rywaroksaban w dawce 2,5 mg dwa razy na dobę w profilaktyce zdarzeń zakrzepowych na podłożu miażdżycowym u pacjentów z OZW (ostrym zespołem wieńcowym), średnia geometryczna stężenia (90% przedział ufności) w czasie 2-4 godzin po podaniu (w przybliżeniu maksymalne stężenie) wynosiła 47 (13-123) μg/L, a po około 12 godzinach (w przybliżeniu minimalne stężenie w przedziale dawki) – 9,2 (4,4-18) μg/L.¹⁸

Zależność farmakokinetyczno-farmakodynamiczna

Zależność farmakokinetyczno-farmakodynamiczną (PK/PD) między stężeniem rywaroksabanu w osoczu a kilkoma punktami końcowymi farmakodynamicznymi (hamowanie czynnika Xa, PT, APTT, HepTest) oceniano w szerokim zakresie dawek (5-30 mg dwa razy na dobę). Zależność między stężeniem rywaroksabanu a aktywnością czynnika Xa najlepiej opisuje model Emax. Dla PT lepszy był model odcięcia liniowego.¹⁹

W zależności od zastosowanego odczynnika do określenia PT, uzyskiwano znaczące różnice w nachyleniu krzywej. Przy użyciu odczynnika Neoplastin, początkowy PT wynosił 13 sekund, a nachylenie krzywej około 3-4 s/(100 μg/L). Wyniki analiz PK/PD z badań klinicznych fazy II i III były zgodne z wynikami uzyskanymi w badaniach z udziałem zdrowych ochotników.²⁰

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności rywaroksabanu u dzieci i młodzieży w wieku do 18 lat we wskazaniach OZW (ostrym zespole wieńcowym) i CAD/PAD (chorobie wieńcowej/chorobie tętnic obwodowych).²¹