Właściwości farmakodynamiczne leku Promonta 4 mg

Montelukast, substancja czynna leku Promonta 4 mg, należy do grupy farmakoterapeutycznej antagonistów receptora leukotrienowego, oznaczonej kodem ATC: R03D C03. Jest to związek aktywny po podaniu doustnym, charakteryzujący się wysokim powinowactwem i selektywnością w stosunku do receptora CysLT1.¹

Mechanizm działania

Leukotrieny cysteinylowe (LTC4, LTD4, LTE4) są eikozanoidami o silnym działaniu zapalnym, które uwalniane są z różnych komórek, w tym z komórek tucznych i eozynofilów. Te mediatory odgrywają kluczową rolę w patofizjologii astmy poprzez wiązanie się z receptorami leukotrienów cysteinylowych (CysLT) w drogach oddechowych. Ich działanie prowadzi do szeregu reakcji, w tym:²

• Skurczu oskrzeli
• Wzmożonego wydzielania śluzu
• Zwiększonej przepuszczalności naczyń krwionośnych
• Napływu eozynofilów do dróg oddechowych

Działanie farmakodynamiczne

Badania kliniczne wykazały, że montelukast już w małych dawkach (5 mg) skutecznie hamuje skurcz oskrzeli wywołany wdychaniem LTD4. Efekt rozszerzenia oskrzeli obserwuje się w ciągu 2 godzin od doustnego podania leku. Co istotne, działanie rozszerzające oskrzela wywołane przez β-agonistów ulega nasileniu pod wpływem montelukastu.³

Montelukast wykazuje zdolność hamowania zarówno wczesnej, jak i późnej fazy skurczu oskrzeli wywołanego prowokacją antygenową. Ponadto, w porównaniu z placebo, prowadzi do zmniejszenia liczby eozynofilów we krwi obwodowej zarówno u pacjentów dorosłych, jak i u dzieci. W odrębnych badaniach potwierdzono, że leczenie montelukastem istotnie zmniejsza liczbę eozynofilów w drogach oddechowych (mierzonych w plwocinie), co w rezultacie przyczynia się do klinicznej poprawy kontroli astmy.⁴

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Badania u pacjentów dorosłych

W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów dorosłych montelukast w dawce 10 mg przyjmowany raz na dobę, w porównaniu z placebo, wykazał istotną poprawę parametrów czynności płuc oraz zmniejszenie zapotrzebowania na leki interwencyjne:⁵

• Poprawa natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej (FEV1) mierzonej rano: wzrost o 10,4% w grupie montelukastu wobec 2,7% w grupie placebo (względem wartości początkowej)
• Zwiększenie porannego szczytowego przepływu wydechowego (PEFR): wzrost o 24,5 l/min w grupie montelukastu wobec 3,3 l/min w grupie placebo
• Zmniejszenie całkowitego zużycia β-agonisty: redukcja o 26,1% w grupie montelukastu wobec 4,6% w grupie placebo

Pacjenci przyjmujący montelukast zgłaszali również znaczące zmniejszenie objawów astmy występujących zarówno w ciągu dnia, jak i w nocy.⁶

Badania wykazały również, że montelukast zapewnia dodatkowe korzyści kliniczne w terapii skojarzonej z wziewnymi glikokortykosteroidami. W porównaniu z monoterapią wziewnym beklometazonem, dodanie montelukastu skutkowało lepszymi wynikami w zakresie poprawy FEV1 (zwiększenie o 5,43% przy terapii skojarzonej wobec 1,04% przy monoterapii beklometazonem) oraz zmniejszenia zużycia β-agonisty (redukcja o 8,70% wobec wzrostu o 2,64%).⁷

Interesujące wyniki uzyskano także w badaniu porównującym montelukast z wziewnym beklometazonem (200 μg, dwa razy na dobę). Montelukast umożliwił uzyskanie szybszej początkowej reakcji na leczenie, chociaż w trakcie 12-tygodniowego badania beklometazon zapewniał większą średnią skuteczność terapeutyczną. W zakresie FEV1 zmiana względem wartości początkowej wynosiła 7,49% dla montelukastu i 13,3% dla beklometazonu, a w odniesieniu do zużycia β-agonisty odpowiednio -28,28% i -43,89%. Jednakże, u znacznego odsetka pacjentów (około 42%) leczonych montelukastem zaobserwowano porównywalną odpowiedź kliniczną jak u 50% pacjentów leczonych beklometazonem (poprawa FEV1 o około 11% lub więcej względem wartości początkowej).⁸

W 12-tygodniowym badaniu z udziałem dorosłych pacjentów stwierdzono znaczące zmniejszenie powysiłkowego skurczu oskrzeli w grupie otrzymującej montelukast w porównaniu z placebo:⁹

• Maksymalne zmniejszenie wartości FEV1: 22,33% w grupie montelukastu wobec 32,40% w grupie placebo
• Czas powrotu wskaźnika FEV1 do wartości mieszczących się w granicach 5% FEV1 mierzonego przed wysiłkiem: 44,22 min w grupie montelukastu wobec 60,64 min w grupie placebo

Efekt ten utrzymywał się przez cały 12-tygodniowy okres badania.¹⁰

U pacjentów z astmą i nadwrażliwością na kwas acetylosalicylowy, przyjmujących jednocześnie wziewne i/lub doustne glikokortykosteroidy, leczenie montelukastem w porównaniu z placebo spowodowało istotną poprawę kontroli astmy:¹¹

• Zmiana FEV1: wzrost o 8,55% w grupie montelukastu wobec spadku o 1,74% w grupie placebo (względem wartości początkowej)
• Zmniejszenie całkowitego zużycia β-agonisty: redukcja o 27,78% w grupie montelukastu wobec wzrostu o 2,09% w grupie placebo

Badania u dzieci w wieku 6-14 lat

W 8-tygodniowym badaniu z udziałem dzieci w wieku od 6 do 14 lat montelukast w dawce 5 mg raz na dobę, w porównaniu z placebo, wykazał istotną poprawę parametrów czynności układu oddechowego:¹²

• Zmiana FEV1: wzrost o 8,71% w grupie montelukastu wobec 4,16% w grupie placebo (względem wartości początkowej)
• Zmiana porannego PEFR: wzrost o 27,9 l/min w grupie montelukastu wobec 17,8 l/min w grupie placebo
• Zmniejszenie zużycia „doraźnie” podawanego β-agonisty: redukcja o 11,7% w grupie montelukastu wobec wzrostu o 8,2% w grupie placebo

W krótkotrwałym badaniu u dzieci w wieku 6-14 lat wykazano również zmniejszenie powysiłkowego skurczu oskrzeli:¹³

• Maksymalne zmniejszenie wartości FEV1: 18,27% w grupie montelukastu wobec 26,11% w grupie kontrolnej
• Czas powrotu wskaźnika FEV1 do wartości mieszczących się w granicach 5% FEV1 mierzonego przed wysiłkiem: 17,76 min w grupie montelukastu wobec 27,98 min w grupie kontrolnej

W obu badaniach działanie oceniano pod koniec okresu między kolejnymi dawkami przy dawkowaniu raz na dobę.¹⁴

W 12-miesięcznym badaniu porównującym skuteczność montelukastu i wziewnego flutykazonu w kontroli astmy u dzieci w wieku 6-14 lat z łagodną astmą przewlekłą, montelukast nie był gorszy od flutykazonu w zakresie zwiększania odsetka dni, w których nie było konieczne doraźne stosowanie leków przerywających napad astmy (asthma rescue-free days, RFDs) – głównego punktu końcowego badania. Odsetek RFDs zwiększył się średnio z 61,6 do 84,0 w grupie montelukastu oraz z 60,9 do 86,7 w grupie flutykazonu. Różnica między grupami (-2,8 z 95% CI od -4,7 do -0,9) była istotna statystycznie, ale mieściła się w granicach uprzednio zdefiniowanych jako klinicznie nie gorsza.¹⁵

Zarówno montelukast, jak i flutykazon poprawiły także stopień kontroli astmy w drugorzędowych zmiennych ocenianych podczas 12-miesięcznego okresu leczenia:¹⁶

• FEV1 zwiększył się z 1,83 l do 2,09 l w grupie leczonej montelukastem oraz z 1,85 l do 2,14 l w grupie leczonej flutykazonem (różnica: -0,02 l z 95% CI od -0,06 do 0,02)
• Średnie zwiększenie FEV1 w stosunku do wartości początkowej, wyrażone jako procent należnej wartości, wynosiło 0,6% w grupie montelukastu i 2,7% w grupie flutykazonu (różnica: -2,2% z 95% CI od -3,6 do -0,7)
• Odsetek dni z zastosowaniem β-agonisty zmniejszył się z 38,0 do 15,4 w grupie montelukastu oraz z 38,5 do 12,8 w grupie flutykazonu (różnica: 2,7% z 95% CI od 0,9 do 4,5)

W grupie leczonej montelukastem wystąpił wyższy odsetek pacjentów z napadem astmy (32,2%) w porównaniu z grupą flutykazonu (25,6%), z istotnym ilorazem szans 1,38 (95% CI: 1,04 do 1,84). Również odsetek pacjentów przyjmujących glikokortykosteroidy ogólnie (głównie doustnie) był wyższy w grupie montelukastu (17,8%) niż w grupie flutykazonu (10,5%), z istotną różnicą 7,3% (95% CI od 2,9 do 11,7).¹⁷

Badania u dzieci w wieku 2-5 lat

W 12-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo z udziałem dzieci w wieku 2-5 lat, montelukast w dawce 4 mg jeden raz na dobę powodował poprawę wskaźników kontroli astmy, niezależnie od jednocześnie stosowanego leczenia kontrolującego (glikokortykosteroidy lub kromoglikan sodowy w postaci wziewnej lub z użyciem nebulizatora). W badaniu 60% pacjentów nie otrzymywało innych leków kontrolujących astmę.¹⁸

Montelukast spowodował znaczące, w porównaniu z placebo, zmniejszenie nasilenia objawów astmy zarówno w ciągu dnia (kaszel, świszczący oddech, trudności w oddychaniu, ograniczenie aktywności fizycznej), jak i w nocy. Ponadto w grupie przyjmującej montelukast zaobserwowano zmniejszenie zużycia β-agonistów i glikokortykosteroidów stosowanych „doraźnie” w przypadku zaostrzenia astmy. U pacjentów leczonych montelukastem przez dłuższy okres objawy astmy występowały rzadziej w porównaniu z grupą placebo, a działanie terapeutyczne pojawiało się już po podaniu pierwszej dawki.¹⁹

W 12-miesięcznym badaniu kontrolowanym placebo u dzieci w wieku 2-5 lat z astmą łagodną z okresowymi zaostrzeniami, montelukast w dawce 4 mg raz na dobę znacząco (p≤0,001) zmniejszył częstość występowania epizodów zaostrzenia (EZ) astmy w ciągu roku w porównaniu z placebo. Średnia częstość EZ wynosiła 1,6 w grupie montelukastu wobec 2,34 w grupie placebo, co oznacza procentowe zmniejszenie o 31,9% (95% CI od 16,9 do 44,1). Epizod zaostrzenia definiowano jako utrzymywanie się przez ≥3 kolejne dni objawów astmy wymagających stosowania β-adrenomimetyku lub glikokortykosteroidu (doustnie lub wziewnie) lub hospitalizacji z powodu astmy.²⁰

Badania u dzieci w wieku od 6 miesięcy do 5 lat

W badaniu z grupą kontrolną placebo, prowadzonym z udziałem dzieci w wieku od 6 miesięcy do 5 lat z astmą sporadyczną, ale bez astmy przewlekłej, stosowano montelukast w dwóch schematach: dawka 4 mg raz na dobę przez 12 miesięcy lub seria 12-dniowych kursów rozpoczynanych w momencie pojawienia się epizodu objawów sporadycznych. Nie zaobserwowano istotnej różnicy między pacjentami leczonymi montelukastem a grupą placebo w zakresie liczby epizodów astmy kończących się napadem astmy, definiowanych jako epizody wymagające korzystania z usług opieki zdrowotnej (nieplanowana wizyta lekarska, pomoc doraźna, hospitalizacja) lub zastosowania kortykosteroidów w postaci doustnej, dożylnej czy domięśniowej.²¹