Właściwości farmakokinetyczne montelukastu

Montelukast (Promonta 4 mg) wykazuje określony profil farmakokinetyczny, który charakteryzuje się szybkim wchłanianiem, intensywnym metabolizmem oraz specyficznymi drogami dystrybucji i eliminacji. Dokładne poznanie tych właściwości jest kluczowe dla zrozumienia działania leku w organizmie i optymalizacji terapii u różnych grup pacjentów.¹

Wchłanianie

Montelukast charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym. Po zastosowaniu tabletki powlekanej 10 mg u dorosłych pacjentów na czczo, maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiągane jest po około 3 godzinach (Tmax). Średnia biodostępność po podaniu doustnym wynosi 64%. Istotny jest fakt, że standardowy posiłek nie wpływa na biodostępność ani na Cmax po doustnym przyjęciu produktu, co potwierdzono w badaniach klinicznych, gdzie tabletki powlekane 10 mg podawano niezależnie od przyjmowania posiłków.²

W przypadku postaci leku przystosowanych do stosowania u dzieci, farmakokinetyka przedstawia się następująco:

• U dorosłych przyjmujących tabletkę do rozgryzania i żucia 5 mg na czczo, Cmax występuje w ciągu 2 godzin, a średnia dostępność biologiczna wynosi 73%. Standardowy posiłek zmniejsza biodostępność do 63%.³
• U dzieci w wieku od 2 do 5 lat przyjmujących tabletkę do rozgryzania i żucia 4 mg na czczo, Cmax występuje również w ciągu 2 godzin. Co istotne, średnia wartość Cmax jest o 66% większa, a średnia wartość Cmin jest mniejsza niż u dorosłych przyjmujących tabletki 10 mg.⁴

Dystrybucja

Montelukast charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza, przekraczającym 99%. Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi przeciętnie 8–11 litrów. Badania przeprowadzone na szczurach z radioaktywnie znakowanym montelukastem wykazały minimalne przenikanie substancji przez barierę krew-mózg. Po 24 godzinach od podania leku stężenie związków radioaktywnych we wszystkich pozostałych tkankach było minimalne.⁵

Metabolizm

Montelukast podlega intensywnym przemianom metabolicznym. W badaniach z zastosowaniem dawek terapeutycznych zarówno u dorosłych, jak i u dzieci, stężenia metabolitów w osoczu w stanie stacjonarnym były na poziomie nieoznaczalnym.⁶

Głównym enzymem biorącym udział w metabolizmie montelukastu jest cytochrom P450 2C8. Dodatkowo, enzymy CYP 3A4 oraz 2C9 mogą mieć niewielki udział w tym procesie. W badaniach wykazano, że itrakonazol, będący inhibitorem CYP 3A4, nie wpływał na farmakokinetykę montelukastu u zdrowych osób otrzymujących lek w dawce 10 mg.⁷

Badania in vitro z zastosowaniem mikrosomów ludzkiej wątroby wykazały, że terapeutyczne stężenia montelukastu w osoczu nie hamują izoenzymów cytochromu P450, w tym: 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 czy 2D6. Udział metabolitów w działaniu terapeutycznym montelukastu jest minimalny.⁸

Eliminacja

Klirens osoczowy montelukastu u zdrowych osób dorosłych wynosi średnio 45 ml/min. Po doustnym podaniu znakowanego radioaktywnie montelukastu, 86% radioaktywności wykryto w kale z 5-dobowej zbiórki, a mniej niż 0,2% w moczu. Wyniki te, w połączeniu z szacunkowymi wartościami biodostępności montelukastu po podaniu doustnym, wskazują, że montelukast i jego metabolity są wydalane niemal wyłącznie z żółcią.⁹

Farmakokinetyka w populacjach specjalnych

Profil farmakokinetyczny montelukastu został przebadany w różnych populacjach pacjentów, co pozwala na zoptymalizowanie dawkowania w określonych grupach klinicznych:

• Osoby w podeszłym wieku: Nie jest konieczne dostosowanie dawki u tych pacjentów.¹⁰
• Pacjenci z niewydolnością wątroby: Nie jest wymagane dostosowanie dawki u pacjentów z łagodną do umiarkowanej niewydolnością wątroby. Brakuje jednak danych dotyczących farmakokinetyki montelukastu u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (powyżej 9 punktów wg klasyfikacji Childa-Pugha).¹¹
• Pacjenci z niewydolnością nerek: Nie przeprowadzono badań farmakokinetycznych u tych pacjentów. Jednakże, ze względu na fakt, że montelukast i jego metabolity są wydalane głównie z żółcią, przyjmuje się, że nie jest konieczne dostosowanie dawkowania u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek.¹²

Interakcje lekowe

Podczas stosowania dużych dawek montelukastu (20 i 60 razy większych od zalecanych u osób dorosłych) obserwowano zmniejszenie stężenia teofiliny w osoczu krwi. Jednak takiego działania nie stwierdzono podczas stosowania leku w zalecanej dawce 10 mg raz na dobę.¹³

Właściwości farmakodynamiczne montelukastu

Mechanizm działania

Montelukast należy do grupy farmakoterapeutycznej: Antagoniści receptora leukotrienowego (kod ATC: R03D C03). Głównym mechanizmem działania montelukastu jest antagonistyczne oddziaływanie na receptory leukotrienów cysteinylowych (CysLT).¹⁴

Leukotrieny cysteinylowe (LTC4, LTD4, LTE4) są eikozanoidami o silnym działaniu zapalnym, uwalnianymi z różnych komórek, w tym z komórek tucznych i eozynofilów. Te ważne mediatory uczestniczą w rozwoju astmy, wiążąc się z receptorami leukotrienów cysteinylowych (CysLT) w drogach oddechowych. Prowadzi to do wystąpienia reakcji ze strony dróg oddechowych, w tym: skurczu oskrzeli, wydzielania śluzu, zmiany przepuszczalności naczyń krwionośnych oraz napływu eozynofilów.¹⁵

Działanie farmakodynamiczne

Montelukast jest związkiem aktywnym po podaniu doustnym, charakteryzującym się dużym powinowactwem i selektywnością w stosunku do receptora CysLT1. W badaniach klinicznych wykazano, że montelukast nawet w małych dawkach (np. 5 mg) hamuje skurcz oskrzeli wywołany wdychaniem LTD4.¹⁶

Efekt rozszerzenia oskrzeli obserwowany jest w ciągu 2 godzin po podaniu doustnym. Co istotne, działanie rozszerzające oskrzela wywołane podaniem β-agonisty ulega nasileniu pod wpływem montelukastu. Leczenie montelukastem hamuje zarówno wczesną, jak i późną fazę skurczu oskrzeli wywołanego prowokacją antygenową.¹⁷

Montelukast wykazuje również zdolność do zmniejszania liczby eozynofilów. W porównaniu z placebo, lek zmniejsza liczbę eozynofilów we krwi obwodowej zarówno u pacjentów dorosłych, jak i u dzieci. W odrębnym badaniu leczenie montelukastem znacząco zmniejszało liczbę eozynofilów w drogach oddechowych (mierzoną w plwocinie). U pacjentów dorosłych oraz u dzieci w wieku od 2 do 14 lat montelukast, w porównaniu z placebo, powodował zmniejszenie liczby eozynofilów we krwi obwodowej, co prowadziło do klinicznej poprawy kontroli astmy.¹⁸

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach toksyczności na zwierzętach stwierdzono następujące zjawiska:

• Niewielkie, przemijające zmiany parametrów biochemicznych (aminotransferazy alaninowej, glukozy, fosforu i triglicerydów w surowicy)¹⁹
• Objawami toksycznego działania były: zwiększone wydzielanie śliny, zaburzenia żołądkowo-jelitowe, luźne stolce i zaburzenia równowagi elektrolitowej. Objawy te występowały po dawkach powodujących ekspozycję ogólnoustrojową ponad 17-krotnie większą niż po zastosowaniu dawki klinicznej.²⁰
• U małp działania niepożądane występowały po podaniu leku w dawkach od 150 mg/kg mc./dobę, co odpowiada ekspozycji ogólnoustrojowej ponad 232 razy większej niż po zastosowaniu dawki klinicznej.²¹

W zakresie wpływu na rozrodczość wykazano, że:

• Montelukast nie wpływał na płodność ani na zdolność do reprodukcji przy ekspozycji 24-krotnie większej niż po zastosowaniu dawki klinicznej²²
• U samic szczura otrzymujących montelukast w dawce 200 mg/kg mc./dobę (ekspozycja ponad 69-krotnie większa niż kliniczna) zaobserwowano niewielkie zmniejszenie masy ciała potomstwa²³
• U królików stwierdzono większą częstość występowania niepełnego kostnienia w porównaniu z równoległą grupą kontrolną przy ekspozycji ponad 24-krotnie większej niż po zastosowaniu dawki klinicznej²⁴
• U szczurów nie stwierdzono żadnych nieprawidłowości²⁵

Wykazano, że montelukast przenika przez barierę łożyskową i jest wydzielany z mlekiem u zwierząt.²⁶

W badaniach toksyczności ostrej, po jednorazowym podaniu montelukastu myszom i szczurom w dawkach do 5000 mg/kg mc. (15 000 mg/m² pc. u myszy i 30 000 mg/m² pc. u szczurów) nie stwierdzono przypadków zgonu. Taka dawka odpowiada w przeliczeniu dawce 25 000 razy większej od zalecanej dawki dobowej u osób dorosłych (przy masie ciała pacjenta 50 kg).²⁷

Montelukast w dawkach do 500 mg/kg mc./dobę u myszy (ekspozycja ponad 200 razy większa niż po zastosowaniu dawki klinicznej) nie wykazywał działania fototoksycznego podczas naświetlania promieniowaniem UVA, UVB lub światłem widzialnym.²⁸

W testach in vitro i in vivo montelukast nie wykazywał działania mutagennego. Nie stwierdzono również działania rakotwórczego u gryzoni.²⁹