Właściwości farmakodynamiczne

Flukonazol, substancja czynna leku Mycosyst, należy do grupy farmakoterapeutycznej: leki przeciwgrzybicze do stosowania ogólnego, pochodne tiazolu (kod ATC: J02 AC 01). Stanowi on związek z grupy przeciwgrzybiczych triazoli, którego działanie opiera się na specyficznym mechanizmie hamowania biosyntezy ergosterolu w komórkach grzybów patogennych.¹

Mechanizm działania

Flukonazol działa poprzez selektywne hamowanie zależnej od cytochromu P-450 demetylacji 14-alfa-lanosterolu, który stanowi kluczowe ogniwo w biosyntezie ergosterolu – składnika błon komórkowych grzybów. Proces ten prowadzi do nagromadzenia 14-alfa-metylosteroli, co bezpośrednio koreluje z utratą ergosterolu w błonie komórkowej patogenów grzybiczych. Ta biochemiczna zmiana w strukturze błony komórkowej grzyba warunkuje działanie przeciwgrzybicze leku. Istotną cechą flukonazolu jest jego wysoka wybiórczość względem cytochromów P450 występujących w komórkach grzybów, przy znacznie mniejszym wpływie na analogiczne enzymy w komórkach ssaków, co przekłada się na korzystny profil bezpieczeństwa.²

Badania kliniczne wykazały, że flukonazol w dawce 50 mg na dobę, stosowany przez okres do 28 dni, nie wpływa na stężenia testosteronu w osoczu u mężczyzn ani na poziom steroidów u kobiet w wieku rozrodczym. Również wyższe dawki, od 200 do 400 mg na dobę, nie wykazują klinicznie istotnego wpływu na stężenie endogennych steroidów ani na odpowiedź hormonalną po stymulacji ACTH u zdrowych ochotników płci męskiej. Badania interakcji z fenazonem potwierdziły, że pojedyncza dawka 50 mg lub wielokrotne dawki flukonazolu nie wpływają na metabolizm tego związku, co świadczy o niskim potencjale interakcji z układem enzymatycznym cytochromu P450 u ludzi.³

Wrażliwość in vitro

W badaniach in vitro flukonazol wykazuje szerokie spektrum działania przeciwgrzybiczego wobec powszechnie występujących w praktyce klinicznej szczepów Candida, w tym C. albicans, C. parapsilosis oraz C. tropicalis. Należy jednak podkreślić, że C. glabrata charakteryzuje się zmniejszoną wrażliwością na flukonazol, natomiast C. krusei i C. auris wykazują oporność na ten lek. Wartości MIC (minimalne stężenie hamujące) oraz wartość epidemiologicznego punktu odcięcia (ECOFF) dla szczepów C. guilliermondii są wyższe w porównaniu do szczepów C. albicans.⁴

Poza gatunkami z rodzaju Candida, flukonazol wykazuje również działanie przeciwgrzybicze in vitro na Cryptococcus neoformans i Cryptococcus gattii, a także na endemiczne pleśni takie jak Blastomyces dermatiditis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum i Paracoccidioides brasiliensis.⁵

Zależności farmakokinetyczno-faramakodynamiczne

Badania na modelach zwierzęcych wykazały istotną korelację pomiędzy wartością MIC a skutecznością kliniczną flukonazolu w leczeniu grzybic wywoływanych przez szczepy Candida spp. w warunkach eksperymentalnych. W badaniach klinicznych zaobserwowano liniową, wynoszącą prawie 1:1, zależność pomiędzy AUC (polem pod krzywą stężenia leku w czasie) a dawką flukonazolu.⁶

Istnieje również bezpośrednia, choć nie w pełni scharakteryzowana, zależność pomiędzy AUC a korzystną odpowiedzią kliniczną w kandydozie jamy ustnej oraz, w pewnym stopniu, w kandydemii. Wykazano, że prawdopodobieństwo wyzdrowienia jest znacząco mniejsze w przypadku zakażeń wywołanych przez szczepy charakteryzujące się wysokimi wartościami MIC dla flukonazolu.⁷

Mechanizmy oporności

Grzyby z rodzaju Candida spp. wykształciły szereg mechanizmów oporności na azolowe leki przeciwgrzybicze, w tym na flukonazol. Szczepy, które nabyły jeden lub więcej z tych mechanizmów obronnych, charakteryzują się wysokimi wartościami MIC flukonazolu, co negatywnie wpływa na skuteczność terapii zarówno in vitro, jak i w warunkach klinicznych.⁸

U zazwyczaj wrażliwych gatunków z rodzaju Candida, najczęściej występujący mechanizm rozwoju oporności związany jest z modyfikacją enzymów docelowych dla azoli, odpowiedzialnych za biosyntezę ergosterolu. Oporność może rozwinąć się na skutek różnych procesów biologicznych, takich jak:⁹

• mutacje w genach kodujących enzymy docelowe
• zwiększone wytwarzanie enzymów docelowych
• mechanizmy aktywnego usuwania leków z komórki grzyba (drug efflux)
• rozwój alternatywnych szlaków kompensacyjnych w metabolizmie komórki grzyba

W praktyce klinicznej obserwowano przypadki nadkażeń wywołanych przez gatunki z rodzaju Candida inne niż C. albicans, które często wykazują naturalną zmniejszoną wrażliwość (C. glabrata) lub całkowitą oporność na flukonazol (np. C. krusei, C. auris). W przypadku takich zakażeń może zaistnieć konieczność zastosowania alternatywnych metod leczenia przeciwgrzybiczego.¹⁰

Warto zaznaczyć, że mechanizmy oporności nie zostały jeszcze w pełni poznane u niektórych naturalnie opornych gatunków (C. krusei) lub szczepów, które pojawiły się stosunkowo niedawno w praktyce klinicznej (C. auris).¹¹

Stężenia graniczne według EUCAST

Europejski Komitet ds. Oznaczania Lekowrażliwości, podkomitet ds. Badania Wrażliwości na Leki Przeciwgrzybicze (EUCAST-AFST) określił stężenia graniczne flukonazolu dla gatunków Candida. Klasyfikacja ta została opracowana na podstawie kompleksowej analizy danych farmakokinetyczno-farmakodynamicznych (PK/PD), badań wrażliwości in vitro oraz danych klinicznych dotyczących odpowiedzi na leczenie.¹²

Stężenia graniczne podzielono na dwie kategorie: specyficzne dla określonych gatunków oraz niespecyficzne. Te drugie ustalono głównie na podstawie parametrów PK/PD, niezależnie od rozkładu wartości MIC, z uwzględnieniem stężeń granicznych dla szczepów powodujących najczęstsze zakażenia grzybicze.¹³

S = Wrażliwe, R = Oporne

^A = Stężenia graniczne niespecyficzne dla określonych szczepów, określone głównie na podstawie PK/PD oraz niezależne od rozkładu MIC. Stosowane są wyłącznie dla organizmów, dla których nie ustalono specyficznych stężeń granicznych MIC.

— = Nie zaleca się przeprowadzania testów wrażliwości, ponieważ szczep nie jest istotnym celem terapii z użyciem tego produktu leczniczego.

* = Wszystkie szczepy C. glabrata zaliczane są do kategorii „I”. Szczepy C. glabrata, dla których wartości MIC są wyższe niż 16 mg/L należy interpretować jako oporne. Kategoria „wrażliwy” (≤ 0,001 mg/L) ma na celu zapobiec błędnemu klasyfikowaniu szczepów „I” jako szczepów „S”. I — wrażliwy, zwiększona ekspozycja. Drobnoustrój oznaczany jest jako „wrażliwy, zwiększona ekspozycja”, kiedy istnieje wysokie prawdopodobieństwo sukcesu terapeutycznego ponieważ ekspozycja na dany lek jest zwiększona, poprzez dostosowanie schematu dawkowania lub zwiększenia jego stężenia w miejscu zakażenia.¹⁴