Właściwości farmakokinetyczne flukonazolu

Flukonazol, substancja czynna produktu leczniczego Mycosyst 200 mg, charakteryzuje się podobnymi właściwościami farmakokinetycznymi zarówno po podaniu dożylnym, jak i doustnym. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis procesów farmakokinetycznych flukonazolu z uwzględnieniem różnic w specjalnych grupach pacjentów.¹

Wchłanianie

Flukonazol po podaniu doustnym charakteryzuje się doskonałym wchłanianiem. Stężenia leku w osoczu, jak i jego ogólna biodostępność przekraczają 90% wartości stężeń występujących po podaniu dożylnym. Co istotne z klinicznego punktu widzenia, jednoczesne spożycie pokarmu nie wpływa na wchłanianie leku podawanego doustnie. Maksymalne stężenie w osoczu po podaniu na czczo osiągane jest stosunkowo szybko – pomiędzy 0,5 a 1,5 godziny od przyjęcia dawki leku.²

Stężenia flukonazolu w osoczu wykazują proporcjonalność do dawki leku. Podczas wielokrotnego podawania pojedynczej dawki dobowej, stężenie odpowiadające 90% stężenia stanu stacjonarnego osiągane jest po 4-5 dniach. Podanie dawki nasycającej (podwójnej dawki dobowej) w ciągu pierwszej doby umożliwia szybsze osiągnięcie skutecznego stężenia terapeutycznego – 90% stężenia w osoczu uzyskiwane jest już drugiego dnia terapii.³

Dystrybucja

Pozorna objętość dystrybucji flukonazolu jest zbliżona do całkowitej objętości wody w organizmie. Wiązanie z białkami osocza jest niewielkie i wynosi jedynie 11-12%, co ma znaczenie dla biodostępności leku w tkankach.⁴

Przenikanie do tkanek i płynów ustrojowych

Flukonazol bardzo dobrze przenika do wszystkich płynów organizmu. Stężenia leku w ślinie i plwocinie są porównywalne do stężeń w osoczu. U pacjentów z grzybiczym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych, stężenia flukonazolu w płynie mózgowo-rdzeniowym osiągają aż 80% stężenia w osoczu, co ma istotne znaczenie w leczeniu zakażeń ośrodkowego układu nerwowego.⁵

Stężenia w skórze i paznokciach

W skórze flukonazol osiąga wysokie stężenia, które przekraczają stężenia w surowicy. Lek kumuluje się w warstwie rogowej, naskórku, skórze właściwej oraz gruczołach potowych. Podczas stosowania dawki 50 mg raz na dobę, stężenia flukonazolu po 12 dniach wynosiły 73 μg/g, natomiast 7 dni po odstawieniu produktu wciąż utrzymywały się na poziomie 5,8 μg/g. Przy dawkowaniu 150 mg raz na tydzień stężenie flukonazolu w warstwie rogowej 7. dnia wynosiło 23,4 μg/g, a w 7 dni po drugiej dawce nadal utrzymywało się na poziomie 7,1 μg/g.⁶

W paznokciach, po 4 miesiącach stosowania flukonazolu w dawce 150 mg raz na tydzień, stężenie wynosiło 4,05 μg/g w zdrowych paznokciach i 1,8 μg/g w chorych paznokciach. Flukonazol pozostaje wykrywalny w próbkach paznokci jeszcze przez 6 miesięcy od zakończenia terapii, co ma istotne znaczenie w leczeniu zakażeń grzybiczych paznokci.⁷

Metabolizm

Flukonazol metabolizowany jest w niewielkim stopniu. Badania z użyciem radioaktywnie znakowanej substancji wykazały, że jedynie 11% flukonazolu wydalane jest z moczem w postaci zmienionej. Flukonazol jest umiarkowanym inhibitorem izozymów CYP2C9 oraz CYP3A4, a silnym inhibitorem izozymu CYP2C19, co należy uwzględnić przy jednoczesnym stosowaniu innych leków metabolizowanych przez te izoenzymy.⁸

Eliminacja

Okres półtrwania flukonazolu w fazie eliminacji z osocza wynosi około 30 godzin. Główną drogą eliminacji jest wydalanie przez nerki, gdzie około 80% przyjętej dawki występuje w moczu w postaci niezmienionej. Klirens flukonazolu wykazuje proporcjonalność do klirensu kreatyniny. W krwi krążącej nie stwierdza się obecności metabolitów flukonazolu.⁹

Długi okres półtrwania leku w fazie eliminacji z osocza stanowi uzasadnienie dla wygodnych schematów dawkowania: stosowania pojedynczej dawki w kandydozie pochwy, podawania jednej dawki leku na dobę oraz jeden raz na tydzień w innych wskazaniach.¹⁰

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (GFR < 20 mL/min) okres półtrwania flukonazolu ulega znacznemu wydłużeniu – z 30 do 98 godzin. W konsekwencji u tych pacjentów konieczne jest zmniejszenie dawki. Flukonazol jest usuwany za pomocą hemodializy (w większym stopniu) oraz dializy otrzewnowej (w mniejszym stopniu). Podczas trzygodzinnej sesji hemodializy około 50% flukonazolu zostaje usunięte z krwi.¹¹

Farmakokinetyka podczas karmienia piersią

Badanie farmakokinetyczne przeprowadzone na dziesięciu kobietach karmiących piersią, które tymczasowo lub trwale zaprzestały karmienia, umożliwiło ocenę stężenia flukonazolu w osoczu i mleku ludzkim przez 48 godzin po podaniu pojedynczej dawki 150 mg. Flukonazol był wykrywany w mleku z piersi przy średnim stężeniu wynoszącym około 98% stężenia w osoczu kobiety karmiącej. Średnie maksymalne stężenie w mleku z piersi wynosiło 2,61 mg/L i było osiągane po upływie 5,2 godziny od podania.¹²

Szacowana dzienna dawka flukonazolu otrzymywana przez niemowlęta z mleka matki (przy założeniu średniego spożycia mleka 150 mL/kg mc./dobę), obliczona na podstawie średniego maksymalnego stężenia w mleku, wynosi 0,39 mg/kg mc./dobę. Stanowi to około 40% zalecanej dawki dla noworodka (<2 tygodnie) lub 13% zalecanej dawki dla niemowląt stosowanej w kandydozie błony śluzowej.¹³

Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży

Dane farmakokinetyczne u dzieci pochodzą z 5 badań, w których uczestniczyło 113 małych pacjentów: 2 badania z pojedynczą dawką, 2 badania z dawkami wielokrotnymi oraz jedno badanie dotyczące wcześniaków. Dodatkowo uzyskano dane z badania obejmującego pacjentów, u których lek stosowano ze względów humanitarnych (ang. compassionate use study).¹⁴

Po podaniu flukonazolu w dawce 2-8 mg/kg mc. u dzieci w wieku od 9 miesięcy do 15 lat obserwowano AUC około 38 μg⋅h/mL, podczas podawania w dawkach jednostkowych 1 mg/kg mc. Średni okres półtrwania flukonazolu w fazie eliminacji z osocza mieścił się w granicach od 15 do 18 godzin, a objętość dystrybucji po wielokrotnym podawaniu wynosiła w przybliżeniu 880 mL/kg mc.¹⁵

Dłuższy okres półtrwania flukonazolu w osoczu w fazie eliminacji, wynoszący około 24 godzin, obserwowano po podaniu pojedynczej dawki. Porównywalne wartości okresu półtrwania flukonazolu w osoczu w fazie eliminacji po podaniu pojedynczej dawki 3 mg/kg mc. iv. obserwowano u dzieci w wieku od 11 dni do 11 miesięcy. Objętość dystrybucji w tej grupie wiekowej wynosiła około 950 mL/kg mc.¹⁶

Farmakokinetyka u wcześniaków

Doświadczenie dotyczące stosowania flukonazolu u noworodków ogranicza się głównie do badań farmakokinetycznych u wcześniaków. W badaniu uczestniczyło 12 wcześniaków urodzonych średnio po około 28 tygodniach ciąży, a ich średni wiek w chwili podania pierwszej dawki wynosił 24 godziny (zakres 9-36 godzin). Średnia urodzeniowa masa ciała wynosiła 0,9 kg (zakres 0,75-1,1 kg). Badanie ukończyło siedmiu pacjentów, którzy otrzymali maksymalnie pięć infuzji dożylnych flukonazolu w dawce 6 mg/kg mc., podawanych co 72 godziny.¹⁷

U wcześniaków obserwowano stopniowe zmniejszanie się średniego okresu półtrwania flukonazolu z 74 godzin w dniu 1. do 53 godzin w dniu 7. i 47 godzin w dniu 13. Pole pod krzywą początkowo zwiększało się z 271 μg⋅h/mL w dniu 1. do 490 μg⋅h/mL w dniu 7., po czym zmniejszało się do 360 μg⋅h/mL w dniu 13. Objętość dystrybucji wykazywała tendencję wzrostową od 1183 mL/kg w dniu 1. do 1328 mL/kg w dniu 13.¹⁸

Farmakokinetyka u pacjentów w podeszłym wieku

Przeprowadzono badanie farmakokinetyki u 22 osób w wieku 65 lat i starszych, które otrzymały pojedynczą dawkę 50 mg flukonazolu doustnie. Dziesięciu z tych pacjentów otrzymywało jednocześnie leki moczopędne. Maksymalne stężenie (Cmax) wyniosło 1,54 μg/mL i zostało osiągnięte po upływie 1,3 godziny od podania dawki. Średnia wartość AUC wynosiła 76,4±20,3 μg⋅h/mL, a średni okres półtrwania 46,2 godziny.¹⁹

Te parametry farmakokinetyczne są większe od analogicznych wartości obserwowanych u młodych ochotników płci męskiej. Jednoczesne podawanie diuretyków nie zmieniało istotnie wartości AUC ani Cmax. U osób w podeszłym wieku obserwowano również mniejsze niż u młodych wartości klirensu kreatyniny (74 mL/min), odsetka leku wydalanego wraz z moczem w postaci niezmienionej (0-24 h, 22%) oraz klirensu flukonazolu (0,124 mL/min/kg mc.).²⁰

Zmiany farmakokinetyki flukonazolu u osób w podeszłym wieku wynikają prawdopodobnie z osłabionej czynności nerek, charakterystycznej dla tej grupy pacjentów, co może wymagać dostosowania dawkowania.²¹