Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Mycosyst 200 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania flukonazolu – wprowadzenie

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania flukonazolu wskazują na jego relatywnie dobry profil bezpieczeństwa. Efekty obserwowane w badaniach nieklinicznych mają ograniczone znaczenie dla zastosowania klinicznego, ponieważ występowały po dawkach powodujących narażenie znacząco wyższe niż to, które występuje u ludzi podczas terapii Mycosystem.¹

Badania potencjału rakotwórczego

W przeprowadzonych badaniach oceniających potencjał rakotwórczy, flukonazol nie wykazał właściwości karcynogennych u myszy i szczurów. Zwierzęta otrzymywały doustne dawki 2,5, 5 lub 10 mg/kg masy ciała na dobę przez okres 24 miesięcy, co odpowiada ekspozycji około 2-7 razy większej niż dawka zalecana u ludzi. Jedynym istotnym spostrzeżeniem było częstsze występowanie gruczolaków wątrobowokomórkowych u samców szczurów otrzymujących dawki 5 lub 10 mg/kg masy ciała na dobę.²

Ocena potencjału mutagennego

Kompleksowa ocena potencjału mutagennego flukonazolu dała wyniki negatywne we wszystkich przeprowadzonych testach. Badania objęły testy mutagenności z metaboliczną aktywacją oraz bez niej na 4 szczepach Salmonella typhimurium, a także test na komórkach chłoniaka myszy L5178Y. W badaniach cytogenetycznych oceniających wpływ na mutacje chromosomowe, zarówno in vivo (komórki szpiku myszy po doustnym podaniu flukonazolu), jak i in vitro (ludzkie limfocyty eksponowane na flukonazol w stężeniu 1000 µg/mL), nie wykazano negatywnego wpływu substancji.³

Toksyczny wpływ na reprodukcję

Wpływ na płodność

Przeprowadzone badania wykazały, że flukonazol nie wpływał negatywnie na płodność samców ani samic szczurów. W badaniach tych zwierzętom podawano dobowe doustne dawki wynoszące 5, 10 lub 20 mg/kg masy ciała lub pozajelitowo dawki 5, 25 lub 75 mg/kg masy ciała.⁴

Badania teratogenności

Ocena wpływu flukonazolu na rozwój płodów wykazała zależność od dawki. Przy niższych dawkach (5 lub 10 mg/kg masy ciała) nie stwierdzono działania teratogennego. Natomiast przy wyższych dawkach (25 oraz 50 mg/kg masy ciała i większych) zaobserwowano więcej rodzajów zmian anatomicznych u płodów, w tym:

• Dodatkowe żebra – anomalia strukturalna szkieletu
• Poszerzenie układu kielichowo-miedniczkowego – zmiana w układzie moczowym
• Opóźnienie kostnienia – zaburzenie prawidłowego rozwoju układu kostnego

W przypadku stosowania dawek w zakresie od 80 mg/kg masy ciała do 320 mg/kg masy ciała obserwowano poważniejsze zaburzenia, w tym zwiększoną śmiertelność zarodków szczurzych oraz wady płodu obejmujące:

• Falistość żeber – zmiana strukturalna klatki piersiowej
• Rozszczep podniebienia – wada rozwojowa twarzoczaszki
• Nieprawidłowe kostnienie twarzoczaszki – zaburzenie prawidłowego rozwoju części twarzowej czaszki

⁵

Wpływ na poród i laktację

Badania wykazały, że flukonazol w wysokich dawkach może wpływać na proces porodu u zwierząt doświadczalnych. Po doustnym zastosowaniu dawki 20 mg/kg masy ciała obserwowano nieznaczne opóźnienie rozpoczęcia porodu. W przypadku dożylnego podania dawki 20 mg/kg masy ciała lub 40 mg/kg masy ciała u niektórych samic szczurów stwierdzono przedłużony poród. Zaburzenia porodu występujące po podaniu dawek w tym zakresie powodowały:

• Niewielkie zwiększenie liczby płodów martwych
• Zmniejszenie przeżywalności noworodków

Zaobserwowany wpływ na poród jest zgodny z zależnymi od gatunku właściwościami flukonazolu, polegającymi na zmniejszaniu stężenia estrogenów przy stosowaniu dużych dawek substancji. Co istotne, takich zmian hormonalnych nie stwierdzano u kobiet leczonych flukonazolem, co potwierdza różnice międzygatunkowe w metabolizmie i odpowiedzi na lek.⁶

Znaczenie badań przedklinicznych w ocenie bezpieczeństwa klinicznego

Całość danych przedklinicznych dotyczących flukonazolu wskazuje, że obserwowane efekty toksyczne pojawiają się przy dawkach wielokrotnie przekraczających dawki terapeutyczne stosowane u ludzi. Efekty teratogenne obserwowano przy ekspozycjach znacznie wyższych niż stosowane klinicznie, co wskazuje na zadowalający margines bezpieczeństwa podczas stosowania Mycosystu w dawkach terapeutycznych. Istotnym spostrzeżeniem jest brak potencjału mutagennego oraz nieznaczny potencjał rakotwórczy ograniczony do gruczolaków wątrobowokomórkowych u samców szczurów przy stosowaniu wysokich dawek.⁷