Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Flukonazol, substancja czynna produktu Mycosyst, wchodzi w liczne interakcje z innymi produktami leczniczymi, które mogą mieć istotne znaczenie kliniczne. Interakcje te wynikają głównie z hamowania aktywności izoenzymów cytochromu P450, szczególnie CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4. Hamowanie aktywności enzymów przez flukonazol utrzymuje się przez 4-5 dni po odstawieniu leczenia, ze względu na jego długi okres półtrwania.¹

Przeciwwskazane stosowanie jednoczesne

Istnieje grupa leków, których jednoczesne stosowanie z flukonazolem jest przeciwwskazane ze względu na ryzyko wystąpienia poważnych działań niepożądanych, w szczególności zaburzeń rytmu serca:

• Cyzapryd – jednoczesne stosowanie flukonazolu z cyzaprydem powoduje istotne zwiększenie stężenia cyzaprydu w osoczu oraz wydłużenie odstępu QTc, co może prowadzić do incydentów kardiologicznych, w tym zaburzeń rytmu typu torsades de pointes.²
• Terfenadyna – flukonazol w dawce 400 mg/dobę i większej znacząco zwiększa stężenia terfenadyny w osoczu, co może prowadzić do wydłużenia odstępu QTc i zaburzeń rytmu serca.³
• Astemizol – jednoczesne stosowanie flukonazolu z astemizolem może zmniejszać klirens astemizolu, prowadząc do zwiększenia jego stężenia w osoczu, wydłużenia odstępu QT i rzadko do zaburzeń rytmu typu torsade de pointes.⁴
• Pimozyd – flukonazol może hamować metabolizm pimozydu, co prowadzi do zwiększenia jego stężenia w osoczu, wydłużenia odstępu QT i rzadko do zaburzeń rytmu typu torsade de pointes.⁵
• Chinidyna – flukonazol może hamować metabolizm chinidyny, co może prowadzić do wydłużenia odstępu QT i zaburzeń rytmu typu torsade de pointes.⁶
• Erytromycyna – jednoczesne stosowanie flukonazolu i erytromycyny może zwiększać ryzyko kardiotoksyczności (wydłużenie odstępu QT, torsade de pointes) i w konsekwencji nagłej śmierci z przyczyn sercowych.⁷

Niezalecane stosowanie jednoczesne

Halofantryna – flukonazol może zwiększać stężenie halofantryny w osoczu z powodu hamującego działania na CYP3A4. Jednoczesne stosowanie flukonazolu i halofantryny może zwiększać ryzyko kardiotoksyczności (wydłużenie odstępu QT, torsade de pointes) oraz w rezultacie nagłej śmierci z przyczyn sercowych. Należy unikać stosowania tego skojarzenia.⁸

Interakcje wymagające zachowania ostrożności

Amiodaron – jednoczesne podawanie flukonazolu i amiodaronu może nasilać wydłużenie odstępu QT. Należy zachować ostrożność, gdy jednoczesne podanie tych leków jest konieczne, szczególnie przy stosowaniu dużych dawek flukonazolu (800 mg).⁹

Wpływ innych produktów na flukonazol

• Ryfampicyna – jednoczesne stosowanie flukonazolu i ryfampicyny powoduje zmniejszenie AUC flukonazolu o 25% i skrócenie okresu półtrwania flukonazolu o 20%. Należy rozważyć zwiększenie dawki flukonazolu u pacjentów przyjmujących jednocześnie ryfampicynę.¹⁰
• Hydrochlorotiazyd – jednoczesne podawanie hydrochlorotiazydu zdrowym ochotnikom otrzymującym flukonazol może zwiększyć stężenie flukonazolu w osoczu o 40%. Działanie o takim nasileniu nie wymaga zmiany schematu dawkowania flukonazolu u pacjentów stosujących leki moczopędne.¹¹

Wpływ flukonazolu na inne produkty lecznicze

Flukonazol wpływa na metabolizm wielu substancji leczniczych, często zwiększając ich stężenie we krwi, co może prowadzić do nasilenia działania terapeutycznego lub działań niepożądanych:¹²

• Abrocytynib – flukonazol zwiększa ekspozycję na cząsteczkę aktywną abrocytynibu o 155%. W przypadku jednoczesnego stosowania z flukonazolem należy dostosować dawkę abrocytynibu zgodnie z zaleceniami.¹³
• Alfentanyl – flukonazol zwiększa AUC10 alfentanylu około 2-krotnie, prawdopodobnie w wyniku hamowania CYP3A4. Konieczna może być modyfikacja dawki alfentanylu.¹⁴
• Amitryptylina i nortryptylina – flukonazol nasila działanie tych leków. Może być konieczne monitorowanie stężenia i dostosowanie dawkowania.¹⁵
• Amfoterycyna B – w badaniach na myszach wykazano różne efekty interakcji zależne od rodzaju zakażenia: niewielkie addycyjne działanie przeciwgrzybicze w zakażeniu C. albicans, brak interakcji w zakażeniu Cryptococcus neoformans oraz antagonizm w zakażeniu Aspergillus fumigatus.¹⁶
• Leki przeciwzakrzepowe – flukonazol może wydłużać czas protrombinowy u pacjentów przyjmujących pochodne kumaryny lub indanediolu. Obserwowano 2-krotne wydłużenie czasu protrombinowego przy jednoczesnym stosowaniu flukonazolu i warfaryny. Należy uważnie kontrolować czas protrombinowy i w razie potrzeby modyfikować dawkę leku przeciwzakrzepowego.¹⁷
• Benzodiazepiny (krótko działające) – flukonazol znacząco zwiększa stężenie midazolamu i triazolamu, powodując nasilenie i przedłużenie ich działania. Midazolam podawany doustnie z flukonazolem 200 mg wykazuje 3,7-krotne zwiększenie AUC i 2,2-krotne wydłużenie okresu półtrwania. Triazolam z flukonazolem 200 mg wykazuje 4,4-krotne zwiększenie AUC i 2,3-krotne wydłużenie okresu półtrwania. Może być konieczne zmniejszenie dawek benzodiazepin i kontrolowanie stanu pacjentów.¹⁸
• Karbamazepina – flukonazol hamuje metabolizm karbamazepiny i może zwiększać jej stężenie w surowicy o 30%, co zwiększa ryzyko toksyczności. Konieczne może być dostosowanie dawki karbamazepiny w zależności od wyników pomiaru stężenia i/lub działania leku.¹⁹
• Antagoniści wapnia – antagoniści wapnia (nifedypina, izradypina, amlodypina, werapamil i felodypina) są metabolizowani przez CYP3A4. Flukonazol może zwiększać ogólnoustrojowe narażenie na działanie tych leków. Zaleca się częstą kontrolę pacjentów pod kątem działań niepożądanych.²⁰
• Celekoksyb – podczas jednoczesnego leczenia flukonazolem (200 mg/dobę) i celekoksybem (200 mg), Cmax i AUC celekoksybu zwiększają się odpowiednio o 68% i 134%. Konieczne może być zmniejszenie dawki celekoksybu o połowę.²¹
• Cyklofosfamid – leczenie cyklofosfamidem i flukonazolem może powodować zwiększenie stężenia bilirubiny i kreatyniny w surowicy. Należy szczególnie monitorować te parametry.²²
• Fentanyl – odnotowano jeden przypadek śmiertelny, prawdopodobnie w wyniku interakcji fentanylu z flukonazolem. Flukonazol znacząco opóźnia eliminację fentanylu, co może prowadzić do depresji oddechowej. Konieczne może być dostosowanie dawki fentanylu i ścisła kontrola pacjenta.²³
• Inhibitory reduktazy HMG-CoA – jednoczesne stosowanie z flukonazolem zwiększa ryzyko miopatii i rabdomiolizy. Ryzyko to dotyczy zarówno inhibitorów metabolizowanych przez CYP3A4 (atorwastatyna, symwastatyna), jak i przez CYP2C9 (fluwastatyna). Należy monitorować objawy miopatii i rabdomiolizy oraz kontrolować aktywność kinazy kreatynowej. Może być konieczne zmniejszenie dawki statyn.²⁴
• Ibrutynib – flukonazol jako umiarkowany inhibitor CYP3A4 zwiększa stężenie ibrutynibu w osoczu, co może zwiększać ryzyko toksyczności. Jeśli konieczne jest jednoczesne stosowanie tych leków, dawkę ibrutynibu należy zmniejszyć do 280 mg raz na dobę.²⁵
• Iwakaftor – jednoczesne stosowanie z iwakaftorem zwiększa 3-krotnie ekspozycję na iwakaftor oraz 1,9-krotnie ekspozycję na hydroksymetylo-iwakaftor (M1). Konieczne jest zmniejszenie dawki iwakaftoru.²⁶
• Olaparyb – flukonazol jako umiarkowany inhibitor CYP3A4 zwiększa stężenie olaparybu w osoczu. Jednoczesne stosowanie nie jest zalecane, a jeśli jest konieczne, dawkę olaparybu należy zmniejszyć do 200 mg dwa razy na dobę.²⁷
• Leki immunosupresyjne:
  • Cyklosporyna – flukonazol znacząco zwiększa stężenie i AUC cyklosporyny. W czasie jednoczesnego leczenia flukonazolem (200 mg/dobę) i cyklosporyną (2,7 mg/kg mc./dobę) obserwowano 1,8-krotne zwiększenie AUC cyklosporyny. Należy zmniejszyć dawkę cyklosporyny w zależności od jej stężenia.²⁸
  • Ewerolimus – flukonazol może powodować zwiększenie stężenia ewerolimusu w osoczu poprzez hamowanie CYP3A4.²⁹
  • Syrolimus – flukonazol zwiększa stężenie syrolimusu w osoczu, przypuszczalnie w wyniku hamowania jego metabolizmu z udziałem CYP3A4 i P-glikoproteiny. Należy dostosować dawkę syrolimusu w zależności od stężenia i/lub działania leku.³⁰
  • Takrolimus – flukonazol może nawet 5-krotnie zwiększać stężenie takrolimusu podawanego doustnie w surowicy, z powodu hamowania jego metabolizmu przez CYP3A4 w jelitach. Należy zmniejszyć dawkę doustnie podawanego takrolimusu w zależności od jego stężenia. Nie obserwowano znaczących zmian parametrów farmakokinetycznych po dożylnym podaniu takrolimusu.³¹
• Losartan – flukonazol hamuje metabolizm losartanu do jego czynnego metabolitu (E-3174), który głównie warunkuje antagonizm w stosunku do receptora angiotensyny II. Należy stale kontrolować ciśnienie tętnicze krwi u pacjentów.³²
• Lurazydon – flukonazol jako umiarkowany inhibitor CYP3A4 może zwiększać stężenie lurazydonu w osoczu. Jeśli jednoczesne stosowanie jest konieczne, należy zmniejszyć dawkę lurazydonu.³³
• Metadon – flukonazol może zwiększać stężenie metadonu w surowicy, co może wymagać modyfikacji jego dawki.³⁴
• Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) – flukonazol zwiększa Cmax i AUC flurbiprofenu odpowiednio o 23% i 81%. Podobnie zwiększa wartości Cmax i AUC ibuprofenu [S-(+)-ibuprofen] odpowiednio o 15% i 82%. Może także zwiększać narażenie ogólnoustrojowe na inne NLPZ metabolizowane przez CYP2C9 (np. naproksen, lornoksykam, meloksykam, diklofenak). Zaleca się częstą kontrolę działań niepożądanych NLPZ i może być konieczne dostosowanie ich dawki.³⁵
• Fenytoina – flukonazol hamuje metabolizm wątrobowy fenytoiny. Jednoczesne stosowanie 200 mg flukonazolu i 250 mg fenytoiny dożylnie powoduje zwiększenie AUC24 fenytoiny o 75% oraz Cmin o 128%. Należy monitorować stężenie fenytoiny w surowicy, aby uniknąć jej toksycznego działania.³⁶
• Prednizon – u pacjentów długotrwale leczonych flukonazolem, którzy zaprzestają jego stosowania, może wystąpić niewydolność kory nadnerczy. Jest to związane z nagłym zwiększeniem aktywności CYP3A4 po odstawieniu flukonazolu, co prowadzi do nasilonego metabolizmu prednizonu.³⁷
• Ryfabutyna – flukonazol zwiększa stężenie ryfabutyny w surowicy, prowadząc do zwiększenia AUC ryfabutyny nawet o 80%. Obserwowano występowanie zapalenia błony naczyniowej oka u pacjentów jednocześnie otrzymujących ryfabutynę i flukonazol. Należy brać pod uwagę możliwość wystąpienia objawów toksyczności ryfabutyny.³⁸
• Sakwinawir – flukonazol zwiększa AUC i Cmax sakwinawiru odpowiednio o około 50% i 55% w wyniku hamowania metabolizmu wątrobowego przez CYP3A4 oraz hamowania P-glikoproteiny. Konieczne może być dostosowanie dawki sakwinawiru.³⁹
• Pochodne sulfonylomocznika – flukonazol wydłuża okresy półtrwania doustnych pochodnych sulfonylomocznika (chlorpropamidu, glibenklamidu, glipizydu i tolbutamidu). Zaleca się częste kontrolowanie stężenia glukozy we krwi i odpowiednie zmniejszenie dawki sulfonylomocznika.⁴⁰
• Teofilina – flukonazol w dawce 200 mg przez 14 dni powoduje zmniejszenie średniego klirensu osoczowego teofiliny o 18%. Pacjenci otrzymujący duże dawki teofiliny lub z podwyższonym ryzykiem toksyczności powinni być obserwowani pod kątem objawów toksyczności teofiliny, a leczenie w razie potrzeby zmodyfikowane.⁴¹
• Tofacytynib – ekspozycja na tofacytynib jest zwiększona, gdy jest on podawany jednocześnie z flukonazolem, który powoduje zarówno umiarkowane hamowanie CYP3A4, jak i silne hamowanie CYP2C19. Zaleca się zmniejszenie dawki tofacytynibu do 5 mg raz na dobę.⁴²
• Tolwaptan – jednoczesne stosowanie tolwaptanu z flukonazolem istotnie zwiększa ekspozycję na tolwaptan (200% AUC; 80% Cmax), co zwiększa ryzyko działań niepożądanych, szczególnie znacznej diurezy, odwodnienia i ostrej niewydolności nerek. Dawkę tolwaptanu należy zmniejszyć i pacjent powinien być monitorowany.⁴³
• Alkaloidy barwinka – mimo braku badań, flukonazol może zwiększać w osoczu stężenia alkaloidów barwinka (np. winkrystyny i winblastyny) i prowadzić do neurotoksyczności, prawdopodobnie w wyniku hamującego działania na CYP3A4.⁴⁴
• Witamina A – opisano pojedynczy przypadek, w którym u pacjenta otrzymującego kwas all-trans-retinowy i flukonazol, wystąpiły działania niepożądane dotyczące OUN w postaci guzów rzekomych mózgu, które ustępowały po odstawieniu flukonazolu.⁴⁵
• Worykonazol – jednoczesne stosowanie flukonazolu (400 mg pierwszy dzień, następnie 200 mg co 24 godziny przez 4 doby) z worykonazolem (400 mg co 12 godzin przez 1 dobę, następnie 200 mg co 12 godzin przez 2,5 doby) u zdrowych mężczyzn powodowało wzrost Cmax oraz AUC worykonazolu o średnio 57% i 79%. Zaleca się monitorowanie działań niepożądanych związanych z worykonazolem, jeśli jest on stosowany po flukonazolu.⁴⁶
• Zydowudyna – flukonazol zwiększa Cmax i AUC zydowudyny odpowiednio o 84% i 74%, z powodu zmniejszonego o około 45% klirensu zydowudyny podawanej doustnie. Okres półtrwania zydowudyny wydłuża się o około 128%. Należy monitorować pacjentów pod kątem działań niepożądanych związanych z zydowudyną i rozważyć zmniejszenie jej dawki.⁴⁷
• Azytromycyna – w badaniu z udziałem 18 zdrowych ochotników nie zaobserwowano istotnych interakcji farmakokinetycznych pomiędzy flukonazolem i azytromycyną.⁴⁸
• Doustne środki antykoncepcyjne – flukonazol w dawce 50 mg nie wpływa na stężenie hormonów antykoncepcyjnych, ale dawka 200 mg na dobę zwiększa AUC etynyloestradiolu i lewonorgestrelu odpowiednio o 40% i 24%. Stosowanie wielokrotnych dawek flukonazolu w tych dawkach nie wpływa na skuteczność złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych.⁴⁹

Interakcje flukonazolu z alkoholem

Mimo że w charakterystyce produktu leczniczego Mycosyst nie znajdują się bezpośrednie informacje o interakcjach flukonazolu z alkoholem, należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania z następujących powodów:

• Jednoczesne spożywanie alkoholu może nasilać działania niepożądane flukonazolu, szczególnie dotyczące układu pokarmowego (nudności, wymioty, bóle brzucha)
• Alkohol może wpływać na funkcję wątroby, która jest głównym miejscem metabolizmu flukonazolu. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, jednoczesne spożywanie alkoholu może zwiększać ryzyko hepatotoksyczności
• Zarówno flukonazol, jak i alkohol mogą wpływać na ośrodkowy układ nerwowy, powodując nasilenie działania uspokajającego, zawroty głowy, senność i zaburzenia koordynacji ruchowej
• U pacjentów przyjmujących jednocześnie leki, których metabolizm jest hamowany przez flukonazol (np. benzodiazepiny, niektóre leki nasenne), alkohol może dodatkowo nasilać ich działanie, zwiększając ryzyko poważnych działań niepożądanych

Zaleca się unikanie spożywania alkoholu podczas terapii flukonazolem, szczególnie u pacjentów przyjmujących inne leki, które mogą wchodzić w interakcje z alkoholem lub flukonazolem.

Tabela interakcji flukonazolu