Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Meropenem, substancja czynna produktu leczniczego Meropenem AptaPharma, został poddany szczegółowym badaniom przedklinicznym w celu oceny jego profilu bezpieczeństwa przed zastosowaniem u ludzi. Badania te obejmowały ocenę toksyczności narządowej, wpływu na układ nerwowy, potencjału mutagennego oraz wpływu na reprodukcję.¹

Tolerancja nerkowa

Badania przedkliniczne wykazały, że meropenem charakteryzuje się dobrą tolerancją nerkową. Zmiany histologiczne w kanalikach nerkowych zaobserwowano jedynie w następujących przypadkach:

• U myszy i psów – przy zastosowaniu dawek jednorazowych wynoszących 2000 mg/kg masy ciała lub wyższych²
• U małp – przy dawkach 500 mg/kg masy ciała w badaniach trwających 7 dni³

Należy podkreślić, że uszkodzenia kanalików nerkowych wystąpiły wyłącznie przy zastosowaniu dawek znacznie przekraczających dawki terapeutyczne stosowane u ludzi.

Wpływ na ośrodkowy układ nerwowy

Meropenem wykazuje ogólnie dobrą tolerancję przez ośrodkowy układ nerwowy (OUN). Efekty neurologiczne zaobserwowano tylko w badaniach toksyczności ostrej u gryzoni przy dawkach przekraczających 1000 mg/kg masy ciała.⁴ Ta dawka jest wielokrotnie wyższa od dawek stosowanych klinicznie u pacjentów.

Toksyczność ostra

W badaniach toksyczności ostrej wyznaczono wartość LD50 (dawka śmiertelna dla 50% badanych zwierząt) dla meropenemu podawanego dożylnie. U gryzoni wartość ta wynosiła powyżej 2000 mg/kg masy ciała.⁵ Tak wysoka wartość LD50 świadczy o niskiej toksyczności ostrej meropenemu.

Toksyczność przewlekła

W badaniach z powtarzanym podawaniem meropenemu przez okres do 6 miesięcy zaobserwowano jedynie niewielkie skutki uboczne. Jednym z nich było zmniejszenie liczby krwinek czerwonych u psów.⁶ Jest to istotna obserwacja z punktu widzenia klinicznego, ponieważ wskazuje na potrzebę monitorowania parametrów morfologii krwi podczas długotrwałej terapii meropenemem.

Potencjał mutagenny i wpływ na reprodukcję

Przeprowadzone konwencjonalne badania nie dostarczyły dowodów na potencjalne działanie mutagenne meropenemu. Badania te prowadzono:

• U szczurów – przy dawkach do 750 mg/kg masy ciała⁷
• U małp – przy dawkach do 360 mg/kg masy ciała⁸

Nie wykazano również toksycznego wpływu na reprodukcję, w tym działania teratogennego (powodującego wady rozwojowe u płodu).⁹

Wrażliwość młodych osobników

Badania porównawcze nie wykazały zwiększonej wrażliwości na meropenem u młodych zwierząt w zestawieniu z osobnikami dorosłymi.¹⁰ Jest to istotna informacja w kontekście potencjalnego stosowania meropenemu w populacji pediatrycznej.

Tolerancja po podaniu dożylnym

Meropenem w postaci dożylnej był dobrze tolerowany przez zwierzęta laboratoryjne w przeprowadzonych badaniach.¹¹ Postać dożylna jest główną drogą podania meropenemu w warunkach klinicznych.

Metabolizm meropenemu

W badaniach przedklinicznych zidentyfikowano tylko jeden metabolit meropenemu. Wykazano, że ma on podobny profil toksyczności jak związek macierzysty.¹² Oznacza to, że metabolizm meropenemu nie prowadzi do powstawania związków o zwiększonej toksyczności w porównaniu z substancją wyjściową.