Właściwości farmakokinetyczne meropenemu

Meropenem charakteryzuje się korzystnym profilem farmakokinetycznym, który umożliwia jego szerokie zastosowanie kliniczne w leczeniu zakażeń bakteryjnych. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę właściwości farmakokinetycznych tego antybiotyku karbapenemowego, obejmującą jego dystrybucję, metabolizm oraz eliminację z organizmu w różnych grupach pacjentów.¹

Parametry podstawowe

U osób zdrowych meropenem wykazuje następujące cechy farmakokinetyczne:

• Średni okres półtrwania wynosi około 1 godziny
• Średnia objętość dystrybucji to około 0,25 l/kg (11-27 l)
• Średni klirens osiąga wartość 287 ml/min dla dawki 250 mg, zmniejszając się do 205 ml/min dla dawki 2 g

²

Wartości maksymalnego stężenia w osoczu (Cmax) oraz pola pod krzywą (AUC) zależą od wielkości dawki i czasu infuzji. Po 30-minutowym wlewie dożylnym parametry te kształtują się następująco:³

W przypadku krótszego, 5-minutowego wlewu, osiągane są znacznie wyższe stężenia maksymalne: 52 μg/ml dla dawki 500 mg oraz 112 μg/ml dla dawki 1000 mg.⁴

Warto podkreślić, że przy dawkowaniu wielokrotnym (co 8 godzin) u pacjentów z prawidłową funkcją nerek nie obserwuje się zjawiska kumulacji leku w organizmie.⁵

U pacjentów po zabiegach chirurgicznych z powodu zakażeń w obrębie jamy brzusznej, którym podawano 1000 mg meropenemu co 8 godzin, parametry takie jak Cmax i okres półtrwania były porównywalne do wartości uzyskiwanych u osób zdrowych. Jedynie objętość dystrybucji była zwiększona i wynosiła 27 l.⁶

Dystrybucja

Meropenem wykazuje niewielkie wiązanie z białkami osocza, wynoszące około 2%, które pozostaje niezależne od stężenia leku.⁷ Kinetyka meropenemu po szybkim podaniu (≤ 5 minut) ma charakter dwuwykładniczy, co jest mniej zaznaczone przy dłuższej, 30-minutowej infuzji.⁸

Istotną cechą meropenemu jest jego doskonała penetracja do wielu tkanek i płynów ustrojowych, co zapewnia skuteczność terapeutyczną w różnych lokalizacjach zakażeń. Lek dobrze przenika do:⁹

• płuc i wydzieliny oskrzelowej
• żółci
• płynu mózgowo-rdzeniowego
• tkanek żeńskich narządów rozrodczych
• skóry, powięzi i mięśni
• wysięku w jamie otrzewnej

Metabolizm

Meropenem podlega metabolizmowi poprzez hydrolizę pierścienia beta-laktamowego, prowadząc do powstania mikrobiologicznie nieaktywnego metabolitu.¹⁰ W badaniach in vitro wykazano, że meropenem jest mniej podatny na hydrolizę przez ludzką dehydropeptydazę-I (DHP-I) niż imipenem, co eliminuje konieczność jednoczesnego stosowania inhibitora DHP-I.¹¹

Eliminacja

Meropenem jest eliminowany z organizmu głównie przez nerki. W ciągu 12 godzin około 70% (zakres 50-75%) podanej dawki jest wydalane w niezmienionej postaci.¹² Dodatkowo około 28% dawki wykrywane jest w postaci mikrobiologicznie nieczynnego metabolitu.¹³ Zaledwie około 2% dawki jest wydalane z kałem.¹⁴

Analiza klirensu nerkowego oraz wpływu probenecydu wskazuje, że meropenem podlega zarówno filtracji kłębuszkowej, jak i wydzielaniu w kanalikach nerkowych.¹⁵

Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z niewydolnością nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek obserwuje się istotne zmiany parametrów farmakokinetycznych meropenemu. Wraz ze zmniejszeniem klirensu kreatyniny dochodzi do zwiększenia wartości AUC oraz wydłużenia okresu półtrwania leku.¹⁶

W porównaniu do osób z prawidłową czynnością nerek (CrCl >80 ml/min), wartość AUC zwiększa się:<sup data-drug="Meropenem AptaPharma" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Odnotowano, że AUC zwiększało się 2,4-krotnie u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek (CrCl 33-74 ml/min), 5-krotnie w przypadku ciężkiej niewydolności nerek (CrCl 4-23 ml/min) i 10-krotnie u pacjentów poddawanych hemodializie (CrCl 80 ml/min).”>17

• 2,4-krotnie u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek (CrCl 33-74 ml/min)
• 5-krotnie w przypadku ciężkiej niewydolności nerek (CrCl 4-23 ml/min)
• 10-krotnie u pacjentów poddawanych hemodializie (CrCl <2 ml/min)

Również wartość AUC dla mikrobiologicznie nieaktywnych metabolitów z otwartym pierścieniem znacząco wzrasta u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.¹⁸ Ze względu na te istotne zmiany w farmakokinetyce, u pacjentów z umiarkowaną i ciężką niewydolnością nerek zaleca się odpowiednią modyfikację dawkowania.¹⁹

Warto podkreślić, że meropenem jest efektywnie usuwany podczas hemodializy, a klirens podczas tego zabiegu jest około 4-krotnie wyższy niż u pacjentów z bezmoczem.²⁰

Pacjenci z niewydolnością wątroby

Badania przeprowadzone u pacjentów z poalkoholową marskością wątroby wykazały, że choroba wątroby nie wpływa na farmakokinetykę meropenemu nawet przy wielokrotnym podawaniu leku.²¹ W związku z tym nie jest konieczna modyfikacja dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.

Dorośli pacjenci z zakażeniami

W badaniach farmakokinetycznych przeprowadzonych u pacjentów z zakażeniami nie zaobserwowano istotnych różnic w parametrach farmakokinetycznych w porównaniu do osób zdrowych z analogiczną czynnością nerek.²² Model populacyjny opracowany na podstawie danych od 79 pacjentów z zakażeniem w jamie brzusznej lub zapaleniem płuc wykazał zależność pomiędzy objętością głównego kompartmentu a masą ciała, a także między klirensem a klirensem kreatyniny oraz wiekiem.²³

Dzieci i młodzież

Badania farmakokinetyczne przeprowadzone u niemowląt i dzieci z zakażeniami wykazały, że po podaniu dawek 10, 20 i 40 mg/kg masy ciała, wartości Cmax są zbliżone do obserwowanych u dorosłych po dawkach odpowiednio 500, 1000 i 2000 mg.²⁴ Parametry farmakokinetyczne, w tym okres półtrwania, są podobne u dzieci i dorosłych, z wyjątkiem najmłodszych niemowląt poniżej 6 miesiąca życia, u których okres półtrwania wynosi 1,6 godziny.<sup data-drug="Meropenem AptaPharma" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Porównanie wykazuje spójne dane farmakokinetyczne dla dawek i okresów półtrwania, podobne do zaobserwowanych u dorosłych u wszystkich dzieci z wyjątkiem najmłodszych (25

Średnie wartości klirensu meropenemu w poszczególnych grupach wiekowych dzieci wynoszą:²⁶

• 5,8 ml/min/kg mc. u dzieci w wieku 6-12 lat
• 6,2 ml/min/kg mc. u dzieci w wieku 2-5 lat
• 5,3 ml/min/kg mc. u niemowląt w wieku 6-23 miesięcy
• 4,3 ml/min/kg mc. u niemowląt w wieku 2-5 miesięcy

Podobnie jak u dorosłych, około 60% dawki jest wydalane z moczem w ciągu 12 godzin jako meropenem, a następne 12% w postaci metabolitu.²⁷

W przypadku zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych u dzieci stężenie meropenemu w płynie mózgowo-rdzeniowym osiąga około 20% stężenia w osoczu, jednakże obserwuje się znaczącą zmienność osobniczą.²⁸

Noworodki

Badania farmakokinetyczne meropenemu u noworodków wymagających leczenia przeciwzakażeniowego wykazały większy klirens u noworodków starszych (wiek chronologiczny lub ciążowy).²⁹ Średni biologiczny okres półtrwania u noworodków wynosi 2,9 godziny.³⁰

W symulacji Monte Carlo, opartej na modelu farmakokinetyki populacyjnej, wykazano, że po zastosowaniu dawki 20 mg/kg masy ciała co 8 godzin osiągnięto 60% T>MIC dla Pseudomonas aeruginosa u 95% wcześniaków i 91% noworodków urodzonych o czasie.^{MIC dla P. aeruginosa u 95% noworodków urodzonych przed czasem i u 91% noworodków urodzonych o czasie.”>31}

Osoby w podeszłym wieku

Badania farmakokinetyczne przeprowadzone u osób w wieku 65-80 lat wykazały, że wraz z wiekiem dochodzi do zmniejszenia klirensu meropenemu w osoczu.³² Redukcja ta koreluje z powiązanym z wiekiem zmniejszeniem klirensu kreatyniny oraz mniej wyraźnym obniżeniem klirensu pozanerkowego.³³

Pomimo tych zmian, u pacjentów w podeszłym wieku nie ma konieczności modyfikacji dawkowania, z wyjątkiem przypadków umiarkowanych lub ciężkich zaburzeń czynności nerek.³⁴