Właściwości farmakodynamiczne
Meropenem AptaPharma 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne leku Meropenem AptaPharma

Meropenem AptaPharma należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwbakteryjnych do stosowania ogólnego, podgrupy karbapenemów, o kodzie ATC: J01DH02. Lek dostępny jest w dwóch dawkach: 500 mg oraz 1000 mg w postaci proszku do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub do infuzji.¹

Mechanizm działania

Meropenem wykazuje działanie bakteriobójcze poprzez hamowanie syntezy ściany komórkowej bakterii zarówno Gram-dodatnich, jak i Gram-ujemnych. Mechanizm ten polega na wiązaniu się leku z białkiem wiążącym penicyliny (PBP, ang. penicillin binding protein), co prowadzi do zaburzenia integralności ściany komórkowej bakterii i w konsekwencji do śmierci komórki bakteryjnej.²

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne (PK/PD)

Skuteczność działania meropenemu, podobnie jak innych antybiotyków beta-laktamowych, jest najlepiej skorelowana z okresem, przez który stężenie leku przekracza minimalne stężenie hamujące (MIC) dla danego patogenu. Parametr ten określany jest jako T>MIC. W modelach nieklinicznych wykazano, że meropenem działa najskuteczniej, gdy jego stężenia przekraczające MIC dla drobnoustrojów wywołujących zakażenie utrzymują się w osoczu przez około 40% czasu pomiędzy kolejnymi dawkami. Warto jednak zaznaczyć, że cel ten nie został w pełni osiągnięty w modelach klinicznych.³

Mechanizm oporności

Oporność bakterii na meropenem może wynikać z kilku mechanizmów:

• Zmniejszonej przepuszczalności błony zewnętrznej bakterii Gram-ujemnych spowodowanej ograniczonym wytwarzaniem białek porynowych, co utrudnia przenikanie antybiotyku do komórki bakteryjnej⁴
• Zmniejszonego powinowactwa docelowych białek wiążących penicyliny (PBP), co ogranicza możliwość wiązania się antybiotyku z miejscem docelowym⁵
• Zwiększonej ekspresji składowych pompy efflux, która aktywnie usuwa antybiotyk z komórki bakteryjnej, obniżając jego stężenie wewnątrzkomórkowe⁶
• Wytwarzania beta-laktamaz zdolnych do hydrolizy karbapenemów, co prowadzi do inaktywacji antybiotyku⁷

Na terenie Unii Europejskiej zgłaszano występowanie lokalnych skupisk zakażeń wywołanych przez bakterie oporne na karbapenemy. Warto podkreślić, że nie występuje oporność krzyżowa wynikająca z mechanizmu działania pomiędzy meropenemem a antybiotykami z innych grup, takich jak chinolony, aminoglikozydy, makrolidy czy tetracykliny. Może jednak rozwijać się oporność na więcej niż jedną grupę antybiotyków, jeśli w mechanizmie jej powstawania bierze udział zmniejszenie przepuszczalności błony komórkowej i/lub aktywacja systemów pomp efflux.⁸

Wartości graniczne

Europejska Komisja ds. Testowania Wrażliwości Drobnoustrojów (EUCAST) określiła wartości graniczne MIC dla meropenemu, które służą do klasyfikacji drobnoustrojów jako wrażliwe lub oporne na ten antybiotyk. Poniższa tabela przedstawia kliniczne wartości graniczne MIC meropenemu według EUCAST (wersja 11.0, 2021-01-01):⁹

Do tabeli odnoszą się następujące objaśnienia:¹⁰

1. Nie dotyczy zapalenia opon mózgowych (meropenem jest jedynym karbapenemem stosowanym w leczeniu zapalenia opon mózgowych)
2. Meropenem jest jedynym karbapenemem stosowanym w leczeniu zapalenia opon mózgowych
3. O wrażliwości gronkowców na karbapenemy wnioskuje się na podstawie wrażliwości na cefoksytynę
4. O wrażliwości paciorkowców beta-hemolizujących grup A, B, C, i G na karbapenemy wnioskuje się na podstawie ich wrażliwości na benzylopenicylinę
5. Niewrażliwe izolaty są rzadkie lub jeszcze takich nie zgłaszano. Należy potwierdzić identyfikację i wynik badania antybiotykowrażliwości każdego takiego izolatu a izolat wysłać do laboratorium referencyjnego

Oznaczenie „–” wskazuje, że oznaczanie lekowrażliwości nie jest zalecane, ponieważ dane drobnoustroje nie są odpowiednim celem dla terapii tym produktem leczniczym.¹¹

Izolaty bakterii mogą być zgłaszane jako oporne bez uprzedniego badania wrażliwości. Należy pamiętać, że rozpowszechnienie nabytej oporności na lek może różnić się geograficznie oraz zmieniać w czasie w odniesieniu do poszczególnych gatunków drobnoustrojów. Z tego powodu istotne jest uwzględnianie lokalnych informacji na temat występowania oporności, szczególnie przy leczeniu ciężkich zakażeń. Gdy lokalne występowanie oporności jest na tyle znaczące, że użyteczność leku w przynajmniej niektórych rodzajach zakażeń staje się wątpliwa, zaleca się skorzystanie z porady eksperta.¹²

Spektrum przeciwbakteryjne

Meropenem AptaPharma charakteryzuje się szerokim spektrum działania przeciwbakteryjnego, obejmującym liczne drobnoustroje.¹³ Poniżej przedstawiono podział bakterii według wrażliwości na meropenem:

Drobnoustroje zazwyczaj wrażliwe

Tlenowe Gram-dodatnie:

• Enterococcus faecalis
• Staphylococcus aureus (metycylino wrażliwe)
• Inne gatunki Staphylococcus (metycylino wrażliwe), w tym Staphylococcus epidermidis
• Streptococcus agalactiae (grupa B)
• Grupa Streptococcus milleri (S. anginosus, S. constellatus i S. intermedius)
• Streptococcus pneumoniae
• Streptococcus pyogenes (grupa A)

Tlenowe Gram-ujemne:

• Citrobacter freundii
• Citrobacter koseri
• Enterobacter aerogenes
• Enterobacter cloacae
• Escherichia coli
• Haemophilus influenzae
• Klebsiella oxytoca
• Klebsiella pneumoniae
• Morganella morganii
• Neisseria meningitidis
• Proteus mirabilis
• Proteus vulgaris
• Serratia marcescens

Beztlenowe Gram-dodatnie:

• Clostridium perfringens
• Peptoniphilus asaccharoliticus
• Gatunki Peptostreptococcus (w tym P. micros, P. anaerobius, P. magnus)

Beztlenowe Gram-ujemne:

• Bacteroides caccae
• Grupa Bacteroides fragilis
• Prevotella bivia
• Prevotella disiens

Wszystkie wymienione drobnoustroje wykazują dobrą wrażliwość na meropenem.¹⁴

Drobnoustroje, wśród których problemem może być oporność nabyta

Tlenowe Gram-dodatnie:

• Enterococcus faecium

Tlenowe Gram-ujemne:

• Acinetobacter spp.
• Burkholderia cepacia
• Pseudomonas aeruginosa

Wymienione drobnoustroje mogą wykazywać różny stopień oporności na meropenem, co może ograniczać skuteczność leku w niektórych przypadkach.¹⁵

Drobnoustroje o oporności naturalnej

Tlenowe Gram-ujemne:

• Stenotrophomonas maltophilia
• Legionella spp.

Inne drobnoustroje:

• Chlamydiophila pneumoniae
• Chlamydophila psittaci
• Coxiella burnetti
• Mycoplasma pneumoniae

Te drobnoustroje wykazują naturalną oporność na meropenem, co oznacza, że lek nie jest skuteczny w leczeniu zakażeń przez nie wywołanych.¹⁶

Warto zauważyć, że wszystkie gronkowce oporne na metycylinę są również oporne na meropenem, co ma istotne znaczenie kliniczne, szczególnie w przypadku zakażeń wywołanych przez MRSA (metycylinooporne szczepy Staphylococcus aureus).¹⁷

Zastosowanie w nosacizna i melioidoza

Zastosowanie meropenemu w leczeniu nosacizny i melioidozy u ludzi opiera się na danych dotyczących wrażliwości drobnoustrojów Burkholderia mallei oraz Burkholderia pseudomallei w badaniach in vitro oraz na ograniczonych danych klinicznych od pacjentów. Lekarz prowadzący powinien zapoznać się z krajowymi i/lub międzynarodowymi dokumentami zawierającymi wytyczne dotyczące leczenia tych rzadkich, ale poważnych zakażeń.¹⁸