Właściwości farmakokinetyczne lewozymendanu

Lewozymendan, substancja czynna produktu Levosimendan Accord (2,5 mg/ml), wykazuje liniową farmakokinetykę w zakresie dawek terapeutycznych od 0,05 do 0,2 mikrograma/kg mc./min. Charakteryzuje się złożonymi procesami dystrybucji, metabolizmu i eliminacji, które warunkują jego właściwości farmakologiczne oraz działanie terapeutyczne u pacjentów.¹

Dystrybucja leku

Lewozymendan charakteryzuje się stosunkowo niewielką objętością dystrybucji wynoszącą około 0,3 L/kg masy ciała. Substancja czynna w bardzo wysokim stopniu wiąże się z białkami osocza (97-98%), głównie z albuminą. Metabolity aktywne wykazują znacznie mniejsze powinowactwo do białek – dla OR-1855 oraz OR-1896 wskaźnik wiązania wynosi odpowiednio 39% i 42%.²

Warto zaznaczyć, że analiza populacyjna wykazała brak wpływu wieku, pochodzenia etnicznego czy płci na farmakokinetykę lewozymendanu. Natomiast objętość dystrybucji oraz całkowity klirens wykazują zależność od masy ciała pacjenta.³

Metabolizm lewozymendanu

Lewozymendan podlega intensywnym procesom metabolicznym, w wyniku których praktycznie cała substancja czynna ulega biotransformacji. Tylko pomijalnie małe ilości leku macierzystego w niezmienionej postaci są wydalane z moczem i kałem.⁴

Główny szlak metaboliczny obejmuje sprzężenie z nieaktywną cykliczną lub N-acetylowaną cysteinyloglicyną i koniugatami cysteiny. Drugi istotny szlak, odpowiadający za około 5% metabolizmu lewozymendanu, zachodzi w jelicie i polega na redukcji do aktywnego metabolitu – aminofenylopirydazynonu (OR-1855). Po ponownej absorpcji OR-1855 jest dalej metabolizowany przez N-acetylotransferazę do kolejnego aktywnego metabolitu OR-1896.⁵

Interesującym aspektem metabolizmu lewozymendanu jest jego zależność od polimorfizmu genetycznego. Stopień acetylacji jest uwarunkowany genetycznie – u pacjentów z fenotypem szybkiej acetylacji stężenie metabolitu OR-1896 jest nieco wyższe niż u osób wolno acetylujących. Jednak różnice te nie mają istotnego znaczenia klinicznego, ponieważ nie wpływają na działanie hemodynamiczne leku w zalecanych dawkach.⁶

U osób acetylujących wolno dominującym metabolitem jest OR-1855, natomiast u osób acetylujących szybko przeważa OR-1896. Ogólna ekspozycja na obydwa metabolity jest jednak podobna w obu grupach, nie obserwuje się również różnic w działaniu hemodynamicznym.⁷

Szczególnie istotne z punktu widzenia klinicznego jest to, że wydłużone działanie hemodynamiczne lewozymendanu (trwające do 7-9 dni po przerwaniu 24-godzinnej infuzji) przypisywane jest aktywnym metabolitom OR-1855 i OR-1896.⁸

Interakcje z układem cytochromu P450

Badania in vitro wykazały, że lewozymendan oraz jego metabolity, przy stężeniach uzyskiwanych podczas zalecanego dawkowania, wykazują minimalny potencjał do interakcji na poziomie enzymów cytochromu P450:

• Lewozymendan i jego metabolity nie hamują aktywności CYP1A2, CYP2A6, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ani CYP3A4⁹
• Lewozymendan nie hamuje aktywności CYP1A1¹⁰
• Metabolity OR-1855 i OR-1896 nie hamują CYP2C9¹¹

Jedynym wyjątkiem jest stwierdzony w badaniach in vitro potencjał lewozymendanu do hamowania aktywności CYP2C8.¹²

Badania interakcji przeprowadzone na ludziach, z zastosowaniem warfaryny, felodypiny i itrakonazolu, potwierdziły, że lewozymendan nie hamuje aktywności CYP3A4 i CYP2C9. Dodatkowo wykazano, że inhibitory CYP3A nie wpływają istotnie na metabolizm lewozymendanu.¹³

Eliminacja lewozymendanu

Klirens lewozymendanu wynosi około 3,0 mL/min/kg, a okres półtrwania około 1 godziny. Lek wydalany jest głównie w postaci metabolitów – 54% dawki z moczem, a 44% z kałem. Proces eliminacji przebiega stosunkowo szybko, ponad 95% dawki wydalane jest w ciągu jednego tygodnia.¹⁴

Niezmieniona forma lewozymendanu stanowi pomijalnie małą część wydalanego leku (poniżej 0,05% dawki) w moczu.¹⁵

Metabolity aktywne lewozymendanu (OR-1855 i OR-1896) stanowią około 5% dawki leku. Są one eliminowane z krwioobiegu znacznie wolniej niż lek macierzysty. Maksymalne stężenie w osoczu osiągają około 2 dni po zakończeniu infuzji lewozymendanu, a ich okres półtrwania wynosi około 75-80 godzin. Metabolity te ulegają sprzężeniu lub filtracji w nerkach i są wydalane głównie z moczem.¹⁶

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Dzieci i młodzież

Dane dotyczące farmakokinetyki lewozymendanu w populacji pediatrycznej są ograniczone. Dostępne informacje obejmują wyniki badań po zastosowaniu pojedynczej dawki u dzieci w wieku od 3 miesięcy do 6 lat, które są zbliżone do danych uzyskanych u dorosłych. Należy jednak podkreślić, że nie przeprowadzono badań farmakokinetyki czynnych metabolitów u dzieci.¹⁷ Zgodnie z informacjami zawartymi w charakterystyce produktu leczniczego, lewozymendanu nie należy podawać dzieciom ani młodzieży.¹⁸

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Farmakokinetyka lewozymendanu była przedmiotem badań u osób z różnym stopniem zaburzeń czynności nerek bez współistniejącej niewydolności serca. Wyniki wskazują, że:

• U pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek oraz u osób poddawanych hemodializie ekspozycja na lewozymendan była podobna jak u osób z prawidłową funkcją nerek¹⁹
• U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek ekspozycja na lek może być nieco mniejsza²⁰
• U osób z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek oraz u osób poddawanych hemodializie niezwiązana frakcja lewozymendanu jest nieco zwiększona²¹
• Pole pod krzywą stężeń metabolitów (OR-1855 i OR-1896) może być zwiększone nawet do 170% u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek oraz u osób poddawanych hemodializie²²

Wpływ łagodnych i umiarkowanych zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę metabolitów OR-1855 i OR-1896 jest prawdopodobnie mniejszy niż w przypadku ciężkich zaburzeń czynności nerek.²³

Lewozymendan nie ulega dializie. Metabolity OR-1855 i OR-1896 są usuwane podczas dializy, jednak wartości klirensu dializy są niskie (około 8-23 mL/min), a sumaryczny wpływ 4-godzinnej dializy na ogólną ekspozycję na te metabolity jest niewielki.²⁴

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie zaobserwowano różnic w farmakokinetyce lewozymendanu ani w stopniu wiązania się z białkami w porównaniu do osób zdrowych.²⁵

Farmakokinetyka lewozymendanu oraz jego metabolitów OR-1855 i OR-1896 u osób z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby (klasa B wg skali Child-Pugh) jest zasadniczo podobna do obserwowanej u osób zdrowych. Jedyną różnicą jest nieco wydłużony okres półtrwania w fazie eliminacji metabolitów OR-1855 i OR-1896 u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby.²⁶