Właściwości farmakodynamiczne lewozymendanu

Lewozymendan jest substancją czynną należącą do grupy farmakoterapeutycznej: inne leki pobudzające układ sercowo-naczyniowy (substancje uwrażliwiające na wapń), kod ATC: C01CX08. Wykazuje unikalne mechanizmy działania, które w istotny sposób wpływają na funkcjonowanie układu sercowo-naczyniowego u pacjentów z niewydolnością serca.¹

Mechanizm działania

Lewozymendan charakteryzuje się podwójnym mechanizmem działania. Przede wszystkim zwiększa wrażliwość białek kurczliwych (troponiny C) na jony wapnia w sposób zależny od stężenia wapnia. Prowadzi to do wzrostu siły skurczu mięśnia sercowego bez zaburzania funkcji rozkurczowej komór. Dodatkowo, lewozymendan otwiera ATP-zależne kanały potasowe w mięśniach gładkich naczyń krwionośnych, co skutkuje rozszerzeniem tętniczych naczyń oporowych (w tym wieńcowych) oraz żylnych naczyń objętościowych.²

W warunkach badań in vitro wykazano, że lewozymendan jest selektywnym inhibitorem fosfodiesterazy III, jednakże znaczenie kliniczne tego mechanizmu w stężeniach terapeutycznych pozostaje niejasne.³

Efekty hemodynamiczne

U pacjentów z niewydolnością serca, dodatnie działanie inotropowe oraz rozszerzające naczynia krwionośne lewozymendanu manifestuje się poprzez zwiększenie siły skurczu oraz zmniejszenie obciążenia wstępnego i następczego, bez negatywnego wpływu na rozkurczanie mięśnia sercowego. Co istotne, lewozymendan pobudza również ogłuszony mięsień sercowy u pacjentów po przezskórnej śródnaczyniowej angioplastyce wieńcowej (PTCA) lub po leczeniu trombolitycznym.⁴

Badania hemodynamiczne prowadzone zarówno na zdrowych ochotnikach, jak i na pacjentach ze stabilną oraz niestabilną niewydolnością serca, wykazały zależne od dawki działanie lewozymendanu. Przy podaniu dożylnym w dawce nasycającej (od 3 do 24 mikrogramów/kg mc.) oraz w postaci infuzji ciągłej (od 0,05 do 0,2 mikrograma/kg mc./min), lewozymendan wykazywał następujące działania w porównaniu do placebo:⁵

• zwiększenie pojemności minutowej serca i objętości wyrzutowej
• wzrost frakcji wyrzutowej
• zwiększenie częstości czynności serca
• obniżenie skurczowego i rozkurczowego ciśnienia krwi
• zmniejszenie ciśnienia zaklinowania płucnych naczyń włosowatych
• obniżenie ciśnienia w prawym przedsionku
• redukcja obwodowego oporu naczyniowego⁶

Infuzja lewozymendanu prowadzi do zwiększenia przepływu wieńcowego krwi u pacjentów po operacji naczyń wieńcowych, poprawiając perfuzję mięśnia sercowego u pacjentów z niewydolnością serca. Co szczególnie istotne, korzyści te osiągane są bez znacznego zwiększenia zużycia tlenu przez mięsień sercowy.⁷

Leczenie infuzją dożylną lewozymendanu prowadzi do znacznego obniżenia stężenia krążącej endoteliny-1 u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca. Przy stosowaniu zalecanych szybkości infuzji, lewozymendan nie powoduje zwiększenia stężenia amin katecholowych w osoczu.⁸

Badania kliniczne w ostrej niewydolności serca

Właściwości farmakodynamiczne lewozymendanu zostały potwierdzone w licznych badaniach klinicznych, w których wzięło udział ponad 2800 pacjentów z niewydolnością serca. Skuteczność i bezpieczeństwo lewozymendanu w leczeniu ostrej zdekompensowanej niewydolności serca (ADHF – Acute Decompensated Heart Failure) oceniano w kilku randomizowanych, podwójnie zaślepionych, wielonarodowych badaniach klinicznych.⁹

Program REVIVE

Program REVIVE składał się z dwóch badań klinicznych: REVIVE I (badanie pilotażowe) i REVIVE II (badanie kluczowe). Program został zaprojektowany w celu porównania skuteczności lewozymendanu ze standardową opieką do placebo ze standardową opieką w leczeniu ostrej zdekompensowanej niewydolności serca (ADHF).¹⁰

REVIVE I było podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniem pilotażowym, w którym uczestniczyło 100 pacjentów z ADHF otrzymujących 24-godzinną infuzję lewozymendanu. W badaniu zaobserwowano korzystną odpowiedź na leczenie w klinicznym złożonym punkcie końcowym w porównaniu do placebo ze standardową opieką.¹¹

REVIVE II było podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniem kluczowym, przeprowadzonym na grupie 600 pacjentów. Pacjentom przez 10 minut podawano dawkę nasycającą 6-12 mikrogramów/kg mc., a następnie, zgodnie z protokołem badania, stosowano stopniowe miareczkowanie lewozymendanu do dawki 0,05-0,2 mikrograma/kg mc./min przez 24 godziny. Terapia ta zapewniła poprawę statusu klinicznego pacjentów z ADHF, którzy po dożylnej terapii diuretykami nadal odczuwali duszności.¹²

Do badania kwalifikowano pacjentów hospitalizowanych z ADHF, z frakcją wyrzutową lewej komory mniejszą lub równą 35% w ciągu ostatnich 12 miesięcy i dusznością spoczynkową. Wszystkie podstawowe metody leczenia były dozwolone, z wyjątkiem dożylnego podawania milrinonu. Kryteria wykluczające obejmowały ciężkie zwężenie dróg odpływu z komór serca, wstrząs kardiogenny, ciśnienie skurczowe ≤ 90 mmHg lub częstość akcji serca ≥ 120 uderzeń na minutę (utrzymującą się przez co najmniej 5 minut), a także konieczność mechanicznej wentylacji pacjenta.¹³

Wyniki uzyskane w głównym punkcie końcowym badania wykazały, że u większego odsetka pacjentów uzyskano poprawę, a u mniejszego pogorszenie stanu (p = 0,015), co oceniono w klinicznym złożonym punkcie końcowym uwzględniającym długotrwały korzystny wpływ na stan kliniczny w trzech punktach czasowych: 6 godzin, 24 godziny i 5 dni. Ponadto, poziom natriuretycznego peptydu typu B został istotnie obniżony w porównaniu do placebo ze standardową opieką po 24 godzinach i w ciągu 5 dni (p = 0,001).¹⁴

W badaniu zaobserwowano nieistotny statystycznie, nieco wyższy odsetek zgonów do 90. dnia w grupie otrzymującej lewozymendan w porównaniu z grupą kontrolną (15% vs. 12%). Analiza post hoc wykazała, że ciśnienie skurczowe < 100 mmHg lub rozkurczowe < 60 mmHg na początku badania stanowiły czynniki zwiększające ryzyko śmierci.<sup data-drug="Levosimendan Accord" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Odsetek zgonów do 90. dnia był nieco wyższy, choć nieistotny statystycznie w grupie otrzymującej lewozymendan w porównaniu z grupą kontrolną (15% vs. 12%). Analiza post hoc wykazała, że ciśnienie skurczowe < 100 mmHg lub rozkurczowe 15

Badanie SURVIVE

SURVIVE było prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, podwójnie maskowanym, w grupach równoległych, wieloośrodkowym badaniem porównującym lewozymendan i dobutaminę w zakresie wpływu na śmiertelność w ciągu 180 dni. Badanie objęło 1327 pacjentów z ADHF, którzy wymagali dodatkowego leczenia po niedostatecznej odpowiedzi na dożylne diuretyki lub leki rozszerzające naczynia krwionośne.¹⁶

Populacja pacjentów w badaniu SURVIVE była podobna do pacjentów uczestniczących w badaniu REVIVE II, jednak włączono również pacjentów bez wcześniejszego wywiadu niewydolności serca (np. z ostrym zawałem mięśnia sercowego) oraz pacjentów wymagających mechanicznej wentylacji. Około 90% pacjentów zakwalifikowano do badania ze względu na duszność spoczynkową.¹⁷

Wyniki badania SURVIVE nie wykazały statystycznie istotnych różnic między lewozymendanem a dobutaminą w zakresie śmiertelności z jakiejkolwiek przyczyny w ciągu 180 dni (współczynnik ryzyka = 0,91; przedział ufności 95% [0,74; 1,13] p = 0,401). Jednakże, w 5. dniu obserwacji lewozymendan wykazywał przewagę liczbową pod względem śmiertelności (4% dla lewozymendanu wobec 6% dla dobutaminy). Przewaga ta utrzymywała się przez okres 31 dni (12% dla lewozymendanu wobec 14% dla dobutaminy) i była bardziej widoczna u pacjentów otrzymujących leki beta-adrenolityczne jako leczenie podstawowe.¹⁸

W obu grupach terapeutycznych zaobserwowano wyższy odsetek zgonów wśród pacjentów z niskim ciśnieniem krwi na początku badania w porównaniu do pacjentów z wyższym początkowym ciśnieniem krwi.¹⁹

Badanie LIDO

W badaniu LIDO wykazano, że lewozymendan prowadzi do zależnego od dawki zwiększenia pojemności minutowej serca i rzutu skurczowego, jak również zależnego od dawki spadku ciśnienia zaklinowania płucnych naczyń włosowatych, średniego ciśnienia tętniczego i całkowitego oporu obwodowego.²⁰

Było to podwójnie zaślepione, wieloośrodkowe badanie obejmujące 203 pacjentów z ciężką niewydolnością serca z małą pojemnością minutową serca (frakcja wyrzutowa ≤ 0,35; wskaźnik sercowy < 2,5 l/min/m²; ciśnienie zaklinowania w płucnych naczyniach włosowatych (PCWP) > 15 mmHg), którzy wymagali wsparcia inotropowego. Pacjenci otrzymywali lewozymendan (dawka nasycająca 24 mikrogramy/kg mc. przez 10 minut, a następnie infuzję ciągłą w dawce 0,1-0,2 mikrograma/kg mc./min) lub dobutaminę (5-10 mikrogramów/kg mc./min) przez 24 godziny.<sup data-drug="Levosimendan Accord" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W podwójnie zaślepionym, wieloośrodkowym badaniu 203 pacjentów z ciężką niewydolnością serca z małą pojemnością minutową serca (frakcja wyrzutowa ≤ 0,35; wskaźnik sercowy 15 mmHg) i wymagających wsparcia inotropowego otrzymywało lewozymendan (dawka nasycająca 24 mikrogramy/kg mc. przez 10 minut, a następnie infuzję ciągłą w dawce 0,1-0,2 mikrograma/kg mc./min) lub dobutaminę (5-10 mikrogramów/kg mc./min) przez 24 godziny.”>21

Wśród uczestników, u 47% pacjentów występowała niewydolność serca o etiologii niedokrwiennej, a 45% pacjentów miało idiopatyczną kardiomiopatię rozstrzeniową. 76% pacjentów zgłaszało duszność spoczynkową. Główne kryteria wykluczenia obejmowały ciśnienie skurczowe poniżej 90 mmHg i częstość czynności serca przekraczającą 120 uderzeń na minutę.²²

Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był wzrost pojemności minutowej serca o ≥ 30% oraz równoczesne obniżenie ciśnienia zaklinowania o ≥ 25% po 24 godzinach. Parametry te osiągnięto u 28% pacjentów leczonych lewozymendanem, w porównaniu z 15% pacjentów leczonych dobutaminą (p = 0,025).²³

U 68% pacjentów z dolegliwościami zaobserwowano zmniejszenie duszności po leczeniu lewozymendanem, w porównaniu do 59% po leczeniu dobutaminą. Zmniejszenie zmęczenia po leczeniu lewozymendanem i dobutaminą zaobserwowano u odpowiednio 63% i 47% pacjentów. Odsetek zgonów z jakiejkolwiek przyczyny do 31. dnia wynosił 7,8% dla pacjentów leczonych lewozymendanem i 17% dla pacjentów leczonych dobutaminą.²⁴

Badanie RUSSLAN

Badanie RUSSLAN było podwójnie zaślepionym, wieloośrodkowym badaniem przeprowadzonym głównie w celu oceny bezpieczeństwa stosowania lewozymendanu. Objęło 504 pacjentów z niewyrównaną niewydolnością serca po ostrym zawale mięśnia sercowego, którzy według oceny wymagali wsparcia inotropowego. Pacjenci otrzymywali lewozymendan lub placebo przez 6 godzin. W badaniu nie zaobserwowano istotnych różnic w częstości występowania niedociśnienia i niedokrwienia pomiędzy grupami.²⁵

W analizie retrospektywnej badań LIDO i RUSSLAN nie zaobserwowano żadnego niekorzystnego wpływu lewozymendanu na przeżywalność do 6 miesięcy.²⁶

Badania kliniczne w kardiochirurgii

Właściwości farmakodynamiczne lewozymendanu zostały również ocenione w kontekście zabiegów kardiochirurgicznych w dwóch dużych badaniach kontrolowanych placebo – LEVO-CTS i LICORN.²⁷

Badanie LEVO-CTS

LEVO-CTS było podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniem z udziałem 882 pacjentów poddawanych zabiegom kardiochirurgicznym. Podawanie lewozymendanu (0,2 mikrogramów/kg mc./min przez 60 min, a następnie 0,1 mikrogramów/kg mc./min przez 23 godziny) rozpoczynano podczas indukcji znieczulenia u pacjentów z przedoperacyjną frakcją wyrzutową lewej komory mniejszą lub równą 35%.²⁸

Badanie nie spełniło złożonych pierwszorzędowych punktów końcowych. Czteroskładnikowy pierwszorzędowy punkt końcowy (zgon do 30. dnia, nerkozastępcza terapia do 30. dnia, okołooperacyjny zawał mięśnia sercowego do 5. dnia lub zastosowanie mechanicznego urządzenia wspomagającego pracę serca do 5. dnia) wystąpił u 24,5% pacjentów w grupie otrzymującej lewozymendan oraz u 24,5% w grupie placebo (skorygowany OR, 1,00; 99% CI, 0,66 do 1,54).²⁹

Dwuskładnikowy pierwszorzędowy punkt końcowy (zgon do 30. dnia lub zastosowanie mechanicznego urządzenia wspomagającego pracę serca do 5. dnia) wystąpił u 13,1% pacjentów w grupie lewozymendanu i u 11,4% w grupie placebo (skorygowany iloraz szans 1,18; 96% CI 0,76 do 1,82). Śmiertelność po 90 dniach wyniosła 4,7% wśród pacjentów leczonych lewozymendanem i 7,1% w grupie placebo (nieskorygowany współczynnik ryzyka, 0,64; 95% CI, 0,37 do 1,13).³⁰

W zakresie działań niepożądanych, niedociśnienie zaobserwowano u 36% pacjentów w grupie lewozymendanu i u 33% w grupie placebo. Migotanie przedsionków wystąpiło u 38% pacjentów otrzymujących lewozymendan i u 33% pacjentów otrzymujących placebo.³¹

Badanie LICORN

LICORN było zainicjowanym przez badaczy, wieloośrodkowym, randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniem klinicznym z podwójnie ślepą próbą, obejmującym 336 dorosłych pacjentów z frakcją wyrzutową lewej komory (LVEF) ≤ 40%, zaplanowanych do wykonania pomostowania aortalno-wieńcowego (z operacją zastawki lub bez). Lewozymendan podawano w infuzji 0,1 mikrograma/kg/min, bez dawki nasycającej, przez 24 godziny po indukcji znieczulenia.³²

Pierwszorzędowym punktem końcowym było połączenie: wlewu amin katecholowych utrzymującego się dłużej niż 48 godzin, konieczności stosowania mechanicznych urządzeń wspomagających krążenie w okresie pooperacyjnym lub konieczności leczenia nerkozastępczego. Punkt ten wystąpił u 52% pacjentów otrzymujących lewozymendan i 61% pacjentów otrzymujących placebo (bezwzględna różnica ryzyka, −7%; 95% CI, −17% do 3%). Szacowane 10% zmniejszenie ryzyka było głównie związane z mniejszą potrzebą wlewu amin katecholowych po 48 godzinach.³³

Śmiertelność po 180 dniach wyniosła 8% w grupie lewozymendanu i 10% w grupie placebo. Niedociśnienie zaobserwowano u 57% pacjentów w grupie lewozymendanu i u 48% w grupie placebo. Migotanie przedsionków wystąpiło u 50% pacjentów otrzymujących lewozymendan i 40% pacjentów otrzymujących placebo.³⁴