Właściwości farmakodynamiczne leku Fragmin

Fragmin (dalteparyna sodowa) należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwzakrzepowych, konkretnie do heparyn i ich pochodnych (kod ATC: B01A B04). Jest to heparyna drobnocząsteczkowa o średniej masie cząsteczkowej wynoszącej około 6000 daltonów, uzyskiwana ze śluzówki jelita świńskiego. Dostępna jest w różnych dawkach: od 2500 j.m. anty-Xa/0,2 ml do 18000 j.m. anty-Xa/0,72 ml, w postaci roztworu do wstrzykiwań.¹

Mechanizm działania

Działanie przeciwzakrzepowe dalteparyny sodowej opiera się głównie na jej zdolności do nasilania hamującego działania antytrombiny (AT) na aktywność czynnika Xa i trombinę. Kluczową cechą farmakodynamiczną dalteparyny jest fakt, że silniej hamuje aktywność czynnika Xa niż wydłuża czas krzepnięcia osocza (APTT). W porównaniu do standardowej heparyny niefrakcjonowanej, Fragmin charakteryzuje się słabszym wpływem na czynność płytek krwi i ich adhezję, co przekłada się na mniejszy wpływ na pierwotną hemostazę.²

Uważa się, że niektóre przeciwzakrzepowe właściwości dalteparyny sodowej wynikają również z jej wpływu na ścianę naczyń lub układ fibrynolizy, co zwiększa kompleksowość mechanizmu działania tego leku.³

Skuteczność kliniczna w profilaktyce żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej

Badanie PREVENT

W randomizowanym, kontrolowanym placebo, podwójnie ślepym badaniu PREVENT wzięło udział 3700 pacjentów z ostrym stanem chorobowym wymagającym hospitalizacji trwającej co najmniej 4 dni oraz unieruchomionych w ostatnim czasie (≤3 dni). Unieruchomienie definiowano jako pozostawanie w łóżku w ciągu dnia. Głównym celem badania była ocena skuteczności dalteparyny w zapobieganiu klinicznie istotnym żylnym epizodom zakrzepowo-zatorowym.⁴

Wyniki badania wykazały, że u pacjentów otrzymujących Fragmin częstość występowania klinicznie istotnych żylnych epizodów zakrzepowo-zatorowych została zmniejszona o 45% w porównaniu do grupy placebo. Częstość występowania incydentów obejmujących pierwotny punkt końcowy wynosiła 2,77% w grupie leczonych dalteparyną w porównaniu do 4,96% w grupie otrzymującej placebo (różnica -2,19%, 95% PU: -3,57 do -0,81; p=0,0015). W badaniu zaobserwowano zatem klinicznie istotne zmniejszenie ryzyka wystąpienia zatorowości żylnej u pacjentów otrzymujących dalteparynę.⁵

Badanie PROTECT

W międzynarodowym, randomizowanym, kontrolowanym badaniu wieloośrodkowym PROTECT (Prophylaxis for Thromboembolism in Critical Care Trial) oceniano przeciwzakrzepowe działanie dalteparyny w dawce 5000 j.m. podawanej raz na dobę w porównaniu do heparyny niefrakcjonowanej w dawce 5000 j.m. podawanej dwa razy na dobę u 3746 pacjentów krytycznie chorych przebywających na oddziale intensywnej terapii (OIOM). Badana populacja składała się w 76% z pacjentów hospitalizowanych z przyczyn medycznych oraz z pacjentów poddanych zabiegom chirurgicznym, skierowanych na OIOM na co najmniej 3 dni.⁶

Pierwotnym punktem końcowym badania była proksymalna zakrzepica żył głębokich kończyn dolnych, wykrywana za pomocą okresowego badania ultradźwiękowego z kompresją. Około 90% uczestników badania wymagało wentylacji mechanicznej. Podawanie badanego produktu było dozwolone przez cały czas pobytu na oddziale intensywnej terapii, maksymalnie przez 90 dni. Średni czas trwania badania produktu w obu grupach wynosił 7 dni (rozstęp interkwartylowy: 4 do 12 dni). Ocena zdarzeń zakrzepowych i krwawień była przeprowadzana w sposób zaślepiony.⁷

W zakresie pierwotnego punktu końcowego badania nie wykazano istotnej różnicy w częstości występowania epizodów proksymalnej zakrzepicy żył głębokich pomiędzy grupą pacjentów otrzymujących dalteparynę (5,1%) a grupą otrzymującą heparynę niefrakcjonowaną (5,8%). Współczynnik ryzyka wynosił 0,92 (95% CI: 0,68 do 1,23; p=0,57).⁸

Istotny wynik zaobserwowano natomiast w odniesieniu do wtórnego punktu końcowego badania – zatorowości płucnej. U pacjentów otrzymujących dalteparynę odnotowano 49% zmniejszenie ryzyka wystąpienia tego powikłania w porównaniu do grupy stosującej heparynę niefrakcjonowaną (bezwzględna różnica 1,0%; 95% CI: 0,30 do 0,88; p=0,01).⁹

Nie zaobserwowano istotnych różnic pomiędzy grupami w zakresie częstości występowania:

• dużych krwawień (współczynnik ryzyka: 1,00; 95% CI: 0,75 do 1,34; p=0,98)
• śmiertelności w trakcie pobytu w szpitalu (współczynnik ryzyka: 0,92; 95% CI: 0,80 do 1,05; p=0,21)

¹⁰

Badanie Parrot (A6301091)

Badanie Parrot było otwartym badaniem klinicznym fazy IIIb z udziałem dorosłych pacjentów w wieku od 18 do 85 lat. Głównym celem badania była optymalizacja leczenia w zapobieganiu krzepnięcia krwi w krążeniu pozaustrojowym podczas zabiegów hemodializy u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek. Badanie to dostarczyło dodatkowych informacji dotyczących zastosowania dalteparyny w szczególnej populacji pacjentów wymagających regularnych zabiegów hemodializy.¹¹

Porównanie właściwości farmakodynamicznych dalteparyny i heparyny