Farmakokinetyka dalteparyny w produkcie leczniczym Fragmin

Dalteparyna sodowa, substancja czynna produktu leczniczego Fragmin, jest heparyną drobnocząsteczkową, której moc działania wyrażana jest w międzynarodowych jednostkach anty-Xa zgodnie z pierwszym Międzynarodowym Standardem dla Heparyn Drobnocząsteczkowych. Właściwości farmakokinetyczne dalteparyny charakteryzują się specyficznymi parametrami dotyczącymi jej wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i wydalania z organizmu.¹

Wchłanianie i dostępność biologiczna

Całkowita dostępność biologiczna dalteparyny po podaniu podskórnym jest wysoka i wynosi 87 ± 6% u zdrowych ochotników, gdy jest mierzona jako aktywność anty-Xa. Istotną cechą farmakokinetyki dalteparyny jest proporcjonalność dawki do efektu, choć nie jest ona liniowa. Zwiększenie dawki z 2 500 do 10 000 j.m. powoduje zwiększenie AUC (pola pod krzywą) aktywności anty-Xa w przybliżeniu o jedną trzecią, co wskazuje na nieliniowy charakter tej zależności.²

Dystrybucja leku w organizmie

Po podaniu dalteparyny objętość dystrybucji aktywności anty-Xa mieści się w zakresie od 40 do 60 ml/kg. Jest to stosunkowo niewielka objętość dystrybucji, co sugeruje, że lek pozostaje głównie w przestrzeni naczyniowej i ma ograniczoną zdolność penetracji do tkanek.³

Metabolizm dalteparyny

Metabolizm dalteparyny można ocenić pośrednio poprzez analizę okresu półtrwania leku w organizmie. Po podaniu dożylnym dawek 40 i 60 j.m./kg, średnie końcowe okresy półtrwania wynosiły odpowiednio 2,1 ± 0,3 i 2,3 ± 0,4 godziny. Interesującym zjawiskiem farmakokinetycznym jest wydłużenie pozornego końcowego okresu półtrwania (do 3-5 godzin) obserwowane po podaniu podskórnym. Zjawisko to jest najprawdopodobniej związane z opóźnieniem wchłaniania leku z miejsca podania.⁴

Wydalanie dalteparyny

Dalteparyna jest wydalana głównie przez nerki, jednak aktywność biologiczna fragmentów wydalanych tą drogą nie została dokładnie scharakteryzowana. W moczu wykrywa się mniej niż 5% aktywności anty-Xa, co sugeruje znaczący metabolizm lub inną drogę eliminacji pozostałej części leku. Badania farmakokinetyczne wykazały, że średni klirens aktywności anty-Xa dalteparyny w osoczu u zdrowych ochotników po podaniu pojedynczych dawek dożylnych wynosi:

• 24,6 ± 5,4 ml/h/kg dla dawki 30 j.m. aktywności anty-Xa/kg w bolusie
• 15,6 ± 2,4 ml/h/kg dla dawki 120 j.m. aktywności anty-Xa/kg w bolusie

Dla powyższych dawek odpowiednie średnie okresy półtrwania w fazie dystrybucji wynoszą 1,47 ± 0,3 i 2,5 ± 0,3 godziny.⁵

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci hemodializowani

U pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek wymagających hemodializy obserwuje się istotne zmiany w farmakokinetyce dalteparyny. Średni końcowy okres półtrwania aktywności anty-Xa po podaniu pojedynczej dawki dożylnej 5000 j.m. dalteparyny wynosił 5,7 ± 2,0 godziny, co stanowi wartość znacznie wyższą niż u zdrowych ochotników. Ta istotna różnica sugeruje, że u pacjentów hemodializowanych należy spodziewać się większej kumulacji produktu w organizmie, co może mieć znaczenie kliniczne przy ustalaniu dawkowania u tej grupy pacjentów.⁶

Populacja pediatryczna

Farmakokinetyka dalteparyny w populacji pediatrycznej została dokładnie przeanalizowana na podstawie danych z dwóch badań klinicznych i jednego badania obserwacyjnego, obejmujących łącznie 89 pacjentów pediatrycznych z chorobą nowotworową lub bez niej. Dalteparyna podawana była podskórnie dwa razy na dobę, a jej farmakokinetyka, oznaczana na podstawie aktywności anty-Xa, została opisana za pomocą modelu jednokompartmentowego z wchłanianiem i eliminacją o przebiegu liniowym.⁷

Analiza parametrów farmakokinetycznych wykazała zależność od wieku pacjentów. Po skorygowaniu ze względu na masę ciała zaobserwowano, że klirens (CL/F) zmniejsza się wraz z wiekiem, podczas gdy objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (Vd/F) pozostaje w podobnym zakresie niezależnie od wieku. Średni okres półtrwania w fazie eliminacji wydłuża się natomiast wraz z wiekiem pacjenta.⁸

W tabeli przedstawiono szczegółową analizę parametrów farmakokinetycznych dalteparyny w różnych grupach wiekowych populacji pediatrycznej. Wyraźnie widoczna jest tendencja zmniejszania się klirensu wraz z wiekiem – od 55,8 ml/h/kg mc. u noworodków do 18,8 ml/h/kg mc. u nastolatków. Jednocześnie obserwuje się wydłużanie się okresu półtrwania w fazie eliminacji (t½β) od 2,25 godziny u najmłodszych pacjentów do 6,28 godziny u najstarszych. Objętość dystrybucji korygowana masą ciała (Vd/F) utrzymuje się natomiast na względnie stałym poziomie we wszystkich grupach wiekowych (160-181 ml/kg mc.).⁹

Przedstawione dane farmakokinetyczne mają istotne znaczenie kliniczne, ponieważ zmiany parametrów farmakokinetycznych wraz z wiekiem sugerują konieczność dostosowania dawkowania dalteparyny w zależności od grupy wiekowej pacjentów pediatrycznych, uwzględniając przede wszystkim wydłużenie okresu półtrwania i zmniejszenie klirensu u starszych dzieci.¹⁰