Właściwości farmakodynamiczne flukonazolu

Flukonazol, składnik aktywny produktu leczniczego Fluconazole Polfarmex, jest przeciwgrzybiczym związkiem należącym do grupy pochodnych triazolu. Według klasyfikacji ATC preparat ten zaliczany jest do leków przeciwgrzybiczych do stosowania ogólnego (kod ATC: J02AC01). ¹

Mechanizm działania

Podstawowym mechanizmem działania flukonazolu jest hamowanie zależnej od cytochromu P-450 demetylacji 14 alfa-lanosterolu, który stanowi kluczowy element w biosyntezie ergosterolu w komórkach grzybów. Proces ten prowadzi do nagromadzenia 14 alfa-metylosteroli, co bezpośrednio koreluje z utratą ergosterolu w błonie komórkowej grzybów, warunkując przeciwgrzybicze działanie leku. Istotną cechą flukonazolu jest jego wysoka selektywność – wykazuje znacznie większą wybiórczość wobec cytochromów P450 występujących w komórkach grzybów w porównaniu do cytochromów P450 obecnych w komórkach ssaków. ²

Wpływ na gospodarkę hormonalną

Badania kliniczne wykazały, że flukonazol w dawce 50 mg/dobę, stosowany przez 28 dni, nie wpływa na stężenia testosteronu w osoczu u mężczyzn ani na poziom steroidów u kobiet w wieku rozrodczym. Co więcej, dawki od 200 do 400 mg/dobę nie wykazują klinicznie istotnego wpływu na stężenie endogennych steroidów ani na odpowiedź hormonalną po stymulacji ACTH u zdrowych ochotników płci męskiej. Dodatkowo, badania interakcji z fenazonem wskazują, że pojedyncza lub wielokrotne dawki 50 mg flukonazolu nie zaburzają metabolizmu tego związku. ³

Aktywność przeciwgrzybicza in vitro

W badaniach laboratoryjnych in vitro flukonazol wykazuje skuteczne działanie przeciwgrzybicze wobec najczęściej występujących klinicznie szczepów z rodzaju Candida, w tym C. albicans, C. parapsilosis i C. tropicalis. Należy zwrócić uwagę, że szczepy C. glabrata charakteryzują się szerokim zakresem wrażliwości na flukonazol, natomiast C. krusei wykazują oporność na działanie tego leku. ⁴

Spektrum działania flukonazolu obejmuje również przeciwgrzybicze działanie in vitro wobec Cryptococcus neoformans i Cr. gattii, a także wobec endemicznych pleśni takich jak Blastomyces dermatiditis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum i Paracoccidioides brasiliensis. ⁵

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne (PK/PD)

Badania na modelach zwierzęcych wykazały istnienie korelacji między wartością MIC (minimalne stężenie hamujące) a skutecznością działania przeciwgrzybiczego wobec zakażeń wywołanych przez szczepy Candida spp. w warunkach eksperymentalnych. W badaniach klinicznych zaobserwowano liniową zależność (w stosunku prawie 1:1) między wartością AUC (pole pod krzywą stężenia w czasie) a dawką flukonazolu. Stwierdzono również bezpośrednią, choć nieokreśloną dokładnie, zależność między wartością AUC a dawką oraz kliniczną odpowiedzią terapeutyczną w przypadku kandydozy jamy ustnej, a w pewnym stopniu także w kandydemii. Istotnym spostrzeżeniem jest fakt, że prawdopodobieństwo wyleczenia jest mniejsze w przypadku zakażeń wywołanych przez szczepy charakteryzujące się wysoką wartością MIC dla flukonazolu. ⁶

Mechanizmy oporności

Szczepy z rodzaju Candida spp. wykształciły różnorodne mechanizmy oporności na azolowe leki przeciwgrzybicze. Szczepy, które rozwinęły jeden lub więcej z tych mechanizmów oporności, charakteryzują się wysokimi wartościami minimalnego stężenia hamującego (MIC) flukonazolu, co bezpośrednio wpływa na zmniejszenie skuteczności terapii zarówno in vivo, jak i w warunkach klinicznych. ⁷

W praktyce klinicznej obserwowano przypadki ciężkich zakażeń wywołanych przez gatunki Candida inne niż C. albicans, które często cechują się wrodzoną opornością na flukonazol (np. Candida krusei). W takich przypadkach może być konieczne zastosowanie alternatywnego leczenia przeciwgrzybiczego. ⁸

Stężenia graniczne (zgodnie z EUCAST)

Europejski Komitet ds. Oznaczania Lekowrażliwości Drobnoustrojów – Podkomitet ds. Oznaczania Wrażliwości na Leki Przeciwgrzybicze (EUCAST-AFST) określił stężenia graniczne flukonazolu dla szczepów Candida na podstawie analizy danych farmakokinetyczno-farmakodynamicznych, wyników badań wrażliwości in vitro oraz danych dotyczących odpowiedzi klinicznej. ⁹

Stężenia graniczne zostały podzielone w sposób niespecyficzny dla poszczególnych szczepów, głównie na podstawie danych PK/PD i niezależnie od rozkładu MIC. Wzięto pod uwagę również stężenia graniczne dla szczepów najczęściej wywołujących zakażenia grzybicze. ¹⁰

S = Wrażliwe, R = Oporne
A = Stężenia graniczne niespecyficzne dla określonych szczepów, określone głównie na podstawie PK/PD oraz niezależne od rozkładu MIC. Stosowane są wyłącznie dla organizmów, dla których nie ustalono specyficznych stężeń granicznych MIC.
— = Nie zaleca się przeprowadzania testów wrażliwości, ponieważ szczep nie jest istotnym celem terapii z użyciem tego produktu leczniczego.
IE = Brak wystarczających danych potwierdzających, że szczep jest istotnym celem terapii z użyciem tego produktu leczniczego. ¹¹