Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie – Fluconazole Polfarmex 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Fluconazole Polfarmex 100 mg

Dane przedkliniczne dotyczące flukonazolu wskazują na brak potencjału rakotwórczego przy dawkach terapeutycznych stosowanych u ludzi, co potwierdzają badania na myszach i szczurach, gdzie dawki 2,5-10 mg/kg mc./dobę przez 24 miesiące nie wykazały istotnych zmian nowotworowych, z wyjątkiem częstszego występowania gruczolaków wątrobowokomórkowych u samców szczurów przy dawkach 5-10 mg/kg mc./dobę. Flukonazol nie wpływa negatywnie na płodność samców i samic szczurów przy dawkach doustnych 5-20 mg/kg mc./dobę oraz pozajelitowych 5-75 mg/kg mc./dobę. Teratogenność obserwowano jedynie przy dawkach znacznie przekraczających dawki terapeutyczne (25-320 mg/kg mc.), manifestującą się anatomicznymi zmianami u płodów, takimi jak dodatkowe żebra, poszerzenie układu kielichowo-miedniczkowego, opóźnienie kostnienia, falistość żeber, rozszczep podniebienia oraz nieprawidłowe kostnienie twarzoczaszki, a także zwiększoną śmiertelnością zarodków przy najwyższych dawkach.

Pobierz ChPL PDF Fluconazole Polfarmex – Tabletki – 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Potencjał rakotwórczy
Wpływ na płodność
Wpływ na rozwój płodu
Wpływ na przebieg porodu
Charakterystyka danych przedklinicznych
Kolejne rozdziały

Wskazania

Substancja czynna

flukonazol

Kategoria leku

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania flukonazolu wskazują, że wpływ zaobserwowany podczas badań nieklinicznych ma ograniczone znaczenie dla zastosowania klinicznego. Istotny jest fakt, że obserwowane efekty wystąpiły po podaniu dawek, które powodowały ekspozycję znacząco wyższą niż ta, która występuje u ludzi podczas standardowej terapii.¹

Potencjał rakotwórczy

W długoterminowych badaniach na modelach zwierzęcych, flukonazol nie wykazywał potencjału rakotwórczego. Myszy i szczury otrzymywały doustnie dawki 2,5, 5 lub 10 mg/kg masy ciała na dobę przez okres 24 miesięcy, co odpowiada około 2-7-krotnie wyższej ekspozycji niż dawka zalecana u ludzi. Jedynym istotnym znaleziskiem było częstsze występowanie gruczolaków wątrobowokomórkowych u samców szczurów, którym podawano flukonazol w dawkach 5 lub 10 mg/kg masy ciała na dobę.²

Wpływ na płodność

Badania przedkliniczne wykazały, że flukonazol nie wpływa na płodność samców ani samic szczurów. Zwierzęta otrzymywały związek drogą doustną w dawkach 5, 10 lub 20 mg/kg masy ciała na dobę, jak również pozajelitowo w dawkach 5, 25 lub 75 mg/kg masy ciała. W żadnej z tych grup nie zaobserwowano negatywnego wpływu na parametry płodności.³

Wpływ na rozwój płodu

Flukonazol w mniejszych dawkach (5 lub 10 mg/kg masy ciała) nie wykazywał działania teratogennego na płód. Jednak przy zastosowaniu wyższych dawek – 25 i 50 mg/kg masy ciała oraz dawek większych – zaobserwowano więcej rodzajów zmian anatomicznych u płodów, takich jak:

występowanie dodatkowych żeber
poszerzenie układu kielichowo-miedniczkowego
opóźnienie procesu kostnienia

Przy znacznie wyższych dawkach, w zakresie od 80 do 320 mg/kg masy ciała, odnotowano istotne zwiększenie śmiertelności zarodków szczurzych. Ponadto, wady rozwojowe płodu obserwowane przy tych dawkach obejmowały:

Wszystkie wymienione efekty teratogenne występowały przy dawkach wielokrotnie przekraczających dawki terapeutyczne stosowane u ludzi.⁴

Wpływ na przebieg porodu

Badania przedkliniczne wykazały, że flukonazol może wpływać na przebieg porodu u zwierząt laboratoryjnych. Po doustnym podaniu flukonazolu w dawce 20 mg/kg masy ciała obserwowano nieznaczne opóźnienie rozpoczęcia porodu. Z kolei przy podaniu dożylnym dawek 20 mg/kg lub 40 mg/kg masy ciała u niektórych samic zanotowano przedłużony poród. Zaburzenia przebiegu porodu występujące po zastosowaniu wymienionych dawek prowadziły do:

niewielkiego zwiększenia liczby płodów martwych
zmniejszenia przeżywalności noworodków

Warto podkreślić, że obserwowany wpływ na poród jest związany z gatunkowo-specyficznymi właściwościami flukonazolu, polegającymi na zmniejszaniu stężenia estrogenów przy stosowaniu dużych dawek. Co istotne, takich zmian hormonalnych nie stwierdzano u kobiet leczonych flukonazolem w dawkach terapeutycznych.⁵

Charakterystyka danych przedklinicznych

Rodzaj badania	Badany gatunek	Dawki flukonazolu	Główne obserwacje
Rakotwórczość	Myszy i szczury	2,5-10 mg/kg mc./dobę (doustnie, 24 miesiące)	Brak potencjału rakotwórczego; u samców szczurów przy dawkach 5-10 mg/kg mc./dobę częstsze występowanie gruczolaków wątrobowokomórkowych
Wpływ na płodność	Szczury (samce i samice)	5-20 mg/kg mc./dobę (doustnie)	Brak wpływu na płodność
Wpływ na płodność	Szczury (samce i samice)	5-75 mg/kg mc. (pozajelitowo)	Brak wpływu na płodność
Teratogenność	Szczury	5-10 mg/kg mc.	Brak działania na płód
		25-50 mg/kg mc.	Zmiany anatomiczne u płodów (dodatkowe żebra, poszerzenie układu kielichowo-miedniczkowego), opóźnienie kostnienia
		80-320 mg/kg mc.	Zwiększona śmiertelność zarodków, falistość żeber, rozszczep podniebienia, nieprawidłowe kostnienie twarzoczaszki
Wpływ na poród	Szczury	20 mg/kg mc. (doustnie)	Opóźnienie rozpoczęcia porodu
Wpływ na poród	Szczury	20-40 mg/kg mc. (dożylnie)	Przedłużony poród, zwiększenie liczby martwych płodów, zmniejszenie przeżywalności noworodków

Podsumowując, dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania flukonazolu wskazują, że lek nie wykazuje potencjału rakotwórczego w dawkach terapeutycznych. Efekty teratogenne oraz wpływ na przebieg porodu obserwowane były wyłącznie przy zastosowaniu dawek wielokrotnie przekraczających dawki stosowane w praktyce klinicznej. Mechanizm wpływu na poród ma podłoże hormonalne i jest specyficzny gatunkowo, co oznacza, że podobne działanie nie jest obserwowane u kobiet leczonych flukonazolem.⁶

Kolejne rozdziały

Zapraszamy do dalszego czytania naszego leksykonu.

Wybierz kolejny rozdział z menu poniżej, aby otworzyć nową podstronę kompedium wiedzy i uzyskać szczegółowe informację o leku, substancji lub chorobie.