Interakcje leku
Fluconazole Polfarmex 100 mg

Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Flukonazol, jako silny inhibitor izoenzymu CYP2C9 oraz umiarkowany inhibitor izoenzymu CYP3A4 cytochromu P450, może wchodzić w liczne interakcje z innymi lekami. Hamowanie aktywności enzymów przez flukonazol utrzymuje się przez 4-5 dni po jego odstawieniu, ze względu na długi okres półtrwania. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące interakcji flukonazolu z różnymi grupami leków.¹

Leki, których jednoczesne stosowanie z flukonazolem jest przeciwwskazane

• Cyzapryd – jednoczesne stosowanie flukonazolu i cyzaprydu prowadzi do wystąpienia zaburzeń kardiologicznych, w tym zaburzeń rytmu typu torsade de pointes. Badania wykazały istotne zwiększenie stężenia cyzaprydu w osoczu oraz wydłużenie odstępu QT podczas podawania 200 mg flukonazolu raz na dobę i 20 mg cyzaprydu cztery razy na dobę.²
• Terfenadyna – u pacjentów przyjmujących jednocześnie azole przeciwgrzybicze i terfenadynę występują ciężkie zaburzenia rytmu zależne od skorygowanego odstępu QTc. Flukonazol w dawce 400 mg na dobę i większej znacząco zwiększa stężenia w surowicy terfenadyny. Przeciwwskazane jest stosowanie terfenadyny z flukonazolem w dawkach 400 mg lub większych.³
• Astemizol – jednoczesne stosowanie flukonazolu z astemizolem zmniejsza klirens astemizolu. Zwiększenie stężenia astemizolu może prowadzić do wydłużenia odstępu QT i rzadko do zaburzeń rytmu typu torsade de pointes.⁴
• Pimozyd – jednoczesne stosowanie flukonazolu z pimozydem może hamować metabolizm pimozydu. Zwiększone stężenie pimozydu w osoczu może prowadzić do wydłużenia odstępu QT oraz rzadko do zaburzeń rytmu typu torsade de pointes.⁵
• Chinidyna – jednoczesne stosowanie flukonazolu z chinidyną może hamować metabolizm chinidyny. Stosowanie chinidyny wiąże się z wydłużeniem odstępu QT oraz rzadko z wystąpieniem zaburzeń rytmu typu torsade de pointes.⁶
• Erytromycyna – jednoczesne stosowanie flukonazolu i erytromycyny zwiększa ryzyko kardiotoksyczności (wydłużenie odstępu QT, torsade de pointes), co może prowadzić do nagłej śmierci z przyczyn sercowych.⁷

Leki, których jednoczesne stosowanie z flukonazolem nie jest zalecane

• Halofantryna – flukonazol zwiększa stężenie halofantryny w osoczu ze względu na hamujące działanie na CYP3A4. Jednoczesne stosowanie zwiększa ryzyko kardiotoksyczności (wydłużenie odstępu QT, torsade de pointes) oraz nagłej śmierci z przyczyn sercowych.⁸

Leki, których jednoczesne stosowanie z flukonazolem wymaga modyfikacji dawki

Wpływ innych leków na flukonazol

• Ryfampicyna – zmniejsza AUC flukonazolu o 25% i skraca okres półtrwania (t½) flukonazolu o 20%. Należy rozważyć zwiększenie dawki flukonazolu u pacjentów przyjmujących jednocześnie ryfampicynę.⁹
• Pokarm, cymetydyna, leki zobojętniające kwas żołądkowy oraz napromieniowanie całego ciała nie wpływają w sposób istotny klinicznie na wchłanianie flukonazolu.¹⁰

Wpływ flukonazolu na inne leki

• Alfentanyl – flukonazol (400 mg) zwiększa AUC alfentanylu podawanego dożylnie (20 μg/kg mc.) 2-krotnie, prawdopodobnie w wyniku hamowania CYP3A4. Może być konieczna modyfikacja dawki alfentanylu.¹¹
• Amitryptylina, nortryptylina – flukonazol nasila działanie tych leków. Zaleca się oznaczanie stężenia 5-nortryptyliny i (lub) S-amitryptyliny na początku leczenia i po tygodniu, a następnie dostosowanie dawkowania w razie potrzeby.¹²
• Amfoterycyna B – badania na myszach wykazały różne efekty: niewielkie addycyjne działanie przeciwgrzybicze w przypadku zakażenia ogólnoustrojowego przez C. albicans, brak interakcji przy zakażeniu wewnątrzczaszkowym Cryptococcus neoformans oraz antagonizm obu leków w przypadku zakażenia ogólnoustrojowego przez A. fumigatus. Kliniczne znaczenie tych wyników jest nieznane.¹³
• Leki przeciwzakrzepowe – stosowanie flukonazolu z warfaryną wydłuża czas protrombinowy nawet 2-krotnie. Obserwowano krwawienia (siniaki, krwawienia z nosa, krwawienia z przewodu pokarmowego, krwiomocz i smoliste stolce). U pacjentów przyjmujących pochodne kumaryny z flukonazolem należy regularnie kontrolować parametry krzepnięcia i odpowiednio modyfikować dawkę leku przeciwzakrzepowego.¹⁴
• Benzodiazepiny (krótkodziałające) – flukonazol zwiększa stężenie midazolamu oraz triazolamu, wydłuża ich okres półtrwania i nasila działanie psychomotoryczne. Jednoczesne stosowanie flukonazolu (200 mg) z midazolamem (7,5 mg) zwiększa AUC midazolamu 3,7-krotnie i wydłuża okres półtrwania 2,2-krotnie. Zaleca się zmniejszenie dawek benzodiazepin i uważne monitorowanie pacjenta.¹⁵
• Karbamazepina – flukonazol hamuje metabolizm karbamazepiny, zwiększając jej stężenie w surowicy o 30%. Istnieje ryzyko rozwoju toksyczności, dlatego należy dostosować dawkowanie karbamazepiny w zależności od wyników pomiaru stężenia i obserwowanych efektów.¹⁶
• Antagoniści wapnia – flukonazol może zwiększać ogólnoustrojowe narażenie na działanie wybiórczych antagonistów wapnia (nifedypina, izradypina, amlodipina, werapamil i felodypina), które są metabolizowane przez CYP3A4. Zaleca się częste monitorowanie pacjenta pod kątem działań niepożądanych.¹⁷

Interakcje z lekami przeciwzapalnymi i przeciwbólowymi

• Celekoksyb – flukonazol (200 mg na dobę) zwiększa Cmax i AUC celekoksybu (200 mg) odpowiednio o 68% i 134%. Podczas jednoczesnego stosowania może być konieczne zmniejszenie dawki celekoksybu o połowę.¹⁸
• Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) – flukonazol zwiększa stężenie flurbiprofenu (Cmax o 23%, AUC o 81%) oraz ibuprofenu (Cmax izomeru S-(+) o 15%, AUC o 82%). Podobnie może zwiększać narażenie ogólnoustrojowe na inne NLPZ metabolizowane przez CYP2C9 (naproksen, lornoksykam, meloksykam, diklofenak). Zaleca się monitorowanie pacjenta pod kątem działań niepożądanych NLPZ i ewentualne dostosowanie dawki.¹⁹
• Fentanyl – zanotowano przypadek śmiertelny, prawdopodobnie w wyniku interakcji fentanylu z flukonazolem. Flukonazol znacząco opóźnia eliminację fentanylu, co może prowadzić do depresji oddechowej. Należy ściśle monitorować pacjenta i w razie potrzeby dostosować dawkowanie fentanylu.²⁰

Interakcje z lekami immunosupresyjnymi

• Cyklosporyna – flukonazol znacząco zwiększa stężenie i AUC cyklosporyny. Podczas leczenia flukonazolem (200 mg/dobę) i cyklosporyną (2,7 mg/kg mc./dobę) obserwowano 1,8-krotne zwiększenie AUC cyklosporyny. Leki można stosować jednocześnie, zmniejszając dawkę cyklosporyny w zależności od jej stężenia.²¹
• Ewerolimus – flukonazol może zwiększać stężenie ewerolimusu w osoczu poprzez inhibicję CYP3A4, choć nie przeprowadzono szczegółowych badań w tym zakresie.²²
• Syrolimus – flukonazol zwiększa stężenie syrolimusu w osoczu, przypuszczalnie w wyniku hamowania metabolizmu przez CYP3A4 i P-glikoproteinę. Leki można stosować razem, dostosowując dawkę syrolimusu w zależności od stężenia i działania.²³
• Takrolimus – flukonazol może nawet 5-krotnie zwiększać stężenie takrolimusu podawanego doustnie z powodu hamowania jego metabolizmu przez CYP3A4 w jelitach. Zwiększenie stężenia takrolimusu wiązało się z nefrotoksycznością. Dawkowanie doustnie podawanego takrolimusu należy dostosować do jego stężenia.²⁴

Inne ważne interakcje

• Inhibitory reduktazy HMG-CoA – jednoczesne stosowanie flukonazolu ze statynami zwiększa ryzyko miopatii i rabdomiolizy. Dotyczy to zarówno statyn metabolizowanych przez CYP3A4 (atorwastatyna, symwastatyna), jak i tych metabolizowanych przez CYP2C9 (fluwastatyna). Należy monitorować pacjenta pod kątem objawów miopatii i kontrolować aktywność kinazy kreatyniny.²⁵
• Losartan – flukonazol hamuje metabolizm losartanu do jego czynnego metabolitu (E-31 74), który odpowiada za antagonizm wobec receptora angiotensyny II. Należy regularnie kontrolować ciśnienie tętnicze u pacjentów przyjmujących te leki jednocześnie.²⁶
• Metadon – flukonazol może zwiększać stężenie metadonu w surowicy, co może wymagać modyfikacji jego dawki.²⁷
• Fenytoina – flukonazol hamuje metabolizm wątrobowy fenytoiny. Jednoczesne stosowanie 200 mg flukonazolu z fenytoiną (250 mg dożylnie) zwiększa AUC fenytoiny o 75% oraz Cmin o 128%. Podczas jednoczesnego stosowania należy monitorować stężenie fenytoiny w surowicy, aby uniknąć jej toksycznego działania.²⁸
• Prednizon – opisano przypadek pacjenta po przeszczepie wątroby, u którego wystąpiła ostra niewydolność kory nadnerczy po zaprzestaniu 3-miesięcznego leczenia flukonazolem. Odstawienie flukonazolu prawdopodobnie zwiększyło aktywność CYP3A4, przyspieszając metabolizm prednizonu. U pacjentów długotrwale leczonych flukonazolem należy monitorować objawy niewydolności kory nadnerczy po odstawieniu leku.²⁹
• Ryfabutyna – flukonazol zwiększa stężenie ryfabutyny w surowicy, prowadząc do zwiększenia AUC ryfabutyny nawet o 80%. U pacjentów przyjmujących oba leki jednocześnie obserwowano zapalenie błony naczyniowej oka. Należy monitorować pacjenta pod kątem objawów toksyczności ryfabutyny.³⁰
• Sakwinawir – flukonazol zwiększa AUC sakwinawiru o około 50% i Cmax o około 55% poprzez hamowanie metabolizmu wątrobowego (CYP3A4) oraz hamowanie P-glikoproteiny. Może być konieczna modyfikacja dawki sakwinawiru.³¹
• Pochodne sulfonylomocznika – flukonazol wydłuża okres półtrwania w surowicy doustnych pochodnych sulfonylomocznika (chlorpropamidu, glibenklamidu, glipizydu i tolbutamidu). Zaleca się częste kontrolowanie stężenia glukozy we krwi i odpowiednie zmniejszenie dawki sulfonylomocznika.³²
• Teofilina – flukonazol w dawce 200 mg przez 14 dni zmniejsza średni klirens osoczowy teofiliny o 18%. Pacjentów otrzymujących duże dawki teofiliny jednocześnie z flukonazolem należy monitorować pod kątem objawów toksyczności teofiliny i w razie potrzeby zmodyfikować leczenie.³³
• Alkaloidy barwinka – flukonazol może zwiększać stężenia winkrystyny i winblastyny w osoczu, prowadząc do neurotoksyczności, prawdopodobnie poprzez hamowanie CYP3A4.³⁴
• Witamina A – opisano przypadek pacjenta, u którego podczas leczenia skojarzonego kwasem all-trans-retinowym i flukonazolem wystąpiły działania niepożądane dotyczące OUN w postaci guzów rzekomych mózgu, które ustąpiły po odstawieniu flukonazolu.³⁵
• Worykonazol – jednoczesne podawanie worykonazolu i flukonazolu zwiększa Cmax i AUCτ worykonazolu średnio o 57% i 79%. Zaleca się monitorowanie działań niepożądanych związanych z worykonazolem, jeśli jest on stosowany po flukonazolu.³⁶
• Zydowudyna – flukonazol zwiększa Cmax i AUC zydowudyny odpowiednio o 84% i 74% z powodu zmniejszenia jej klirensu po podaniu doustnym o około 45%. Okres półtrwania zydowudyny wydłuża się o około 128%. Należy monitorować pacjentów pod kątem działań niepożądanych zydowudyny i rozważyć zmniejszenie jej dawki.³⁷
• Azytromycyna – w badaniu z udziałem 18 zdrowych ochotników nie zaobserwowano istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych między flukonazolem a azytromycyną przy jednoczesnym stosowaniu.³⁸
• Doustne środki antykoncepcyjne – flukonazol w dawce 50 mg nie wpływa na stężenie hormonów, natomiast dawka 200 mg zwiększa AUC etynyloestradiolu i lewonorgestrelu odpowiednio o 40% i 24%. Nie ma to wpływu na skuteczność złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych.³⁹

Interakcje flukonazolu z alkoholem

Mimo że w charakterystyce produktu leczniczego Fluconazole Polfarmex brak jest bezpośrednich informacji o interakcjach flukonazolu z alkoholem, należy wziąć pod uwagę kilka ważnych aspektów dotyczących tego połączenia:⁴⁰

• Metabolizm wątrobowy – zarówno flukonazol, jak i alkohol są metabolizowane w wątrobie. Jednoczesne ich stosowanie może zwiększyć obciążenie wątroby. Flukonazol jako inhibitor enzymów wątrobowych może teoretycznie wpływać na metabolizm alkoholu.
• Działanie na ośrodkowy układ nerwowy – flukonazol może powodować działania niepożądane dotyczące OUN, takie jak zawroty głowy czy bóle głowy. Alkohol może nasilać te objawy, zwiększając ryzyko zaburzeń koordynacji i koncentracji.
• Potencjalne działanie hepatotoksyczne – zarówno flukonazol, jak i alkohol mogą wykazywać działania niepożądane dotyczące wątroby. Jednoczesne ich stosowanie może zwiększać ryzyko uszkodzenia wątroby.
• Reakcja disulfiramopodobna – chociaż flukonazol nie jest bezpośrednio związany z typowymi reakcjami disulfiramopodobnymi, inne azole przeciwgrzybicze wykazywały takie interakcje z alkoholem, co teoretycznie zwiększa ryzyko wystąpienia podobnych reakcji.

Ze względu na brak jednoznacznych danych i potencjalne ryzyko interakcji, zaleca się unikanie spożywania alkoholu podczas leczenia flukonazolem.

Tabela interakcji z flukonazolem