Specjalne ostrzeżenia
Efigalo

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Produkt leczniczy Efigalo zawierający fingolimod w dawce 0,5 mg wymaga zachowania szczególnych środków ostrożności podczas stosowania. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące bezpieczeństwa i monitorowania podczas terapii tym lekiem.¹

Bradyarytmia i zaburzenia przewodzenia

Rozpoczęcie leczenia fingolimodem powoduje przemijające zmniejszenie częstości akcji serca i może być również związane z wydłużeniem przewodzenia przedsionkowo-komorowego, w tym sporadycznych przypadków przemijającego, samoistnie ustępującego pełnego bloku przedsionkowo-komorowego. Po podaniu pierwszej dawki akcja serca ulega spowolnieniu w ciągu godziny, a maksimum spowolnienia występuje w ciągu 6 godzin. Efekt ten utrzymuje się w kolejnych dniach, choć jest zwykle mniej nasilony i słabnie w ciągu następnych tygodni. Podczas ciągłego stosowania leku częstość akcji serca średnio wraca do wartości wyjściowych w ciągu jednego miesiąca, choć u pojedynczych pacjentów może nie wrócić do stanu wyjściowego do końca pierwszego miesiąca.²

Procedury monitorowania po pierwszej dawce

U wszystkich pacjentów należy wykonać badanie EKG i pomiar ciśnienia krwi przed i po 6 godzinach od podania pierwszej dawki fingolimodu. Wszyscy pacjenci powinni być monitorowani przez 6 godzin w kierunku objawów bradykardii z cogodzinnym pomiarem tętna i ciśnienia krwi. Zaleca się prowadzenie ciągłego (w czasie rzeczywistym) monitorowania za pomocą badania EKG w tym 6-godzinnym okresie.³

Takie same środki ostrożności zaleca się również przy zmianie leczenia z dawki dobowej 0,25 mg na 0,5 mg. Jeżeli po podaniu wystąpią objawy związane z bradyarytmią, należy rozpocząć odpowiednie postępowanie kliniczne i monitorować pacjenta aż do ustąpienia objawów.⁴

Kryteria przedłużenia monitorowania

Monitorowanie należy przedłużyć w następujących sytuacjach:

• Jeśli po 6 godzinach częstość akcji serca jest najmniejsza od chwili podania pierwszej dawki (sugerując, że maksymalne farmakologiczne działanie leku może się jeszcze nie ujawnić)
• Jeśli po 6 godzinach częstość akcji serca wynosi <45 uderzeń na minutę u pacjentów dorosłych, <55 uderzeń na minutę u dzieci i młodzieży w wieku 12 lat i starszych lub <60 uderzeń na minutę u dzieci w wieku od 10 do mniej niż 12 lat
• Jeśli zapis EKG wskazuje na wystąpienie nowego bloku przedsionkowo-komorowego co najmniej II stopnia
• Jeśli odstęp QTc wynosi ≥500 ms

W takich przypadkach należy przedłużyć monitorowanie (co najmniej zatrzymując pacjenta do następnego dnia), aż do ustąpienia tych objawów. Wystąpienie bloku przedsionkowo-komorowego III stopnia w jakimkolwiek momencie leczenia również powinno skutkować przedłużonym monitorowaniem.⁵

Przeciwwskazania sercowo-naczyniowe

Fingolimod nie powinien być stosowany u pacjentów z:

• Blokiem zatokowo-przedsionkowym
• Występowaniem w wywiadzie objawowej bradykardii, nawracających omdleń lub zatrzymaniem akcji serca
• Istotnym wydłużeniem QT (QTc >470 ms u dorosłych kobiet, QTc >460 ms u dzieci i młodzieży płci żeńskiej lub >450 ms u dorosłych mężczyzn oraz dzieci i młodzieży płci męskiej)
• Niekontrolowanym nadciśnieniem
• Ciężkim bezdechem sennym

U tych pacjentów leczenie fingolimodem należy rozważać tylko, jeśli przewidywane korzyści przewyższają możliwe ryzyko. Przed rozpoczęciem leczenia należy zasięgnąć porady kardiologa.^{470 ms [dorosłe kobiety], QTc >460 ms [dzieci i młodzież płci żeńskiej] lub >450 ms [dorośli mężczyźni oraz dzieci i młodzież płci męskiej]), niekontrolowanym nadciśnieniem lub ciężkim bezdechem sennym. U tych pacjentów leczenie fingolimodem należy rozważać tylko, jeśli przewidywane korzyści przewyższają możliwe ryzyko, a przed rozpoczęciem leczenia należy zasięgnąć porady kardiologa, aby określić najbardziej odpowiedni sposób monitorowania pacjenta.”>6}

Interakcje leków sercowo-naczyniowych

Należy zachować szczególną ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu fingolimodu z lekami, które mogą wpływać na czynność serca:

• Leki beta-adrenolityczne
• Blokery kanału wapniowego spowalniające czynność serca (takie jak werapamil lub diltiazem)
• Inne substancje mogące zmniejszać częstość akcji serca (np. iwabradyna, digoksyna, środki hamujące aktywność cholinesterazy lub pilokarpina)

Z uwagi na możliwe działanie addycyjne na czynność serca, nie należy rozpoczynać leczenia fingolimodem u pacjentów przyjmujących jednocześnie wyżej wymienione substancje. Jeśli rozważa się leczenie fingolimodem, należy skonsultować się z kardiologiem odnośnie zmiany stosowanej terapii na leczenie produktami niepowodującymi zmniejszenia częstości akcji serca.⁷

Działania immunosupresyjne

Fingolimod wywiera działanie immunosupresyjne, które sprawia, że pacjenci są podatni na ryzyko zakażenia, w tym zakażeń oportunistycznych, które mogą być śmiertelne. Zwiększa również ryzyko rozwoju chłoniaka i innych nowotworów złośliwych, zwłaszcza skóry. Lekarze powinni starannie monitorować pacjentów, szczególnie tych z chorobami współistniejącymi lub znanymi czynnikami ryzyka, takimi jak wcześniejsza terapia immunosupresyjna.⁸

Zakażenia

Główny efekt farmakodynamiczny fingolimodu polega na zależnym od dawki zmniejszeniu liczby limfocytów obwodowych do 20-30% wartości wyjściowych. Jest to wynik odwracalnego zatrzymania limfocytów w tkankach limfatycznych.⁹

Przed rozpoczęciem leczenia fingolimodem należy:

• Dysponować aktualnymi (wykonanymi w ciągu ostatnich 6 miesięcy lub po przerwaniu wcześniejszego leczenia) wynikami badania pełnej morfologii krwi
• Odroczyć leczenie u pacjentów z ciężkim czynnym zakażeniem aż do jego ustąpienia

Podczas leczenia zaleca się:

• Ocenę morfologii krwi w miesiącu 3, a później przynajmniej raz na rok i w przypadku wystąpienia objawów zakażenia
• Przerwanie leczenia, jeśli potwierdzona bezwzględna liczba limfocytów wynosi <0,2 x10⁹/l (aż do powrotu do wartości wyjściowych)
• Stosowanie skutecznych metod diagnozowania i skutecznych strategii terapeutycznych w razie wystąpienia objawów zakażenia
• Wstrzymanie leczenia fingolimodem w przypadku ciężkiego zakażenia i ocenę stosunku korzyści do ryzyka przed wznowieniem terapii

Eliminacja fingolimodu z organizmu może trwać do dwóch miesięcy po zakończeniu leczenia, dlatego ostrożność względem wystąpienia objawów zakażenia należy zachować również w tym okresie.¹⁰

Zakażenie wirusem herpes

Po zastosowaniu fingolimodu w dowolnym momencie leczenia występowały poważne, zagrażające życiu, a czasami śmiertelne przypadki zapalenia mózgu, zapalenia opon mózgowych lub zapalenia opon mózgowych i mózgu wywołane wirusem opryszczki zwykłej oraz wirusem ospy wietrznej i półpaśca. Jeśli wystąpi zapalenie mózgu, zapalenie opon lub zapalenie opon i mózgu, należy zakończyć podawanie fingolimodu i zastosować leczenie odpowiednie dla danego zakażenia.¹¹

Przed rozpoczęciem leczenia fingolimodem należy dokonać oceny odporności pacjentów na wirus ospy wietrznej. Zaleca się, by przed rozpoczęciem leczenia u pacjentów bez przebytej ospy wietrznej potwierdzonej przez fachowy personel medyczny lub bez udokumentowanego pełnego cyklu szczepienia przeciwko ospie, przeprowadzić badanie na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi ospy wietrznej i półpaśca (VZV). U pacjentów z ujemnym wynikiem badania zaleca się podanie pełnego cyklu szczepienia przeciwko ospie przed rozpoczęciem leczenia. Aby umożliwić rozwinięcie pełnego efektu działania szczepionki, należy rozpocząć leczenie fingolimodem 1 miesiąc po szczepieniu.¹²

Kryptokokowe zapalenie opon mózgowych

Po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego fingolimod do obrotu zgłaszano przypadki kryptokokowego zapalenia opon mózgowych (zakażenia grzybiczego), niekiedy śmiertelnego, występujące po około 2-3 latach leczenia, chociaż dokładny związek z czasem trwania leczenia jest nieznany.¹³

U pacjentów z przedmiotowymi i podmiotowymi objawami odpowiadającymi kryptokokowemu zapaleniu opon mózgowych (np. bólem głowy, któremu towarzyszą zmiany psychiczne, takie jak splątanie, omamy i/lub zmiany osobowości) należy szybko przeprowadzić badania diagnostyczne. W przypadku stwierdzenia kryptokokowego zapalenia opon mózgowych należy wstrzymać podawanie fingolimodu i rozpocząć odpowiednie leczenie.¹⁴

Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML)

Podczas leczenia fingolimodem zgłaszano występowanie postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML). Jest to zakażenie oportunistyczne wywoływane przez wirus Johna Cunninghama (JCV), mogące powodować zgon lub ciężką niepełnosprawność. Przypadki PML występowały po około 2-3 latach monoterapii bez wcześniejszej ekspozycji na natalizumab, choć dokładny związek z czasem trwania leczenia jest nieznany.¹⁵

Zalecenia dotyczące diagnostyki PML:

• Przed rozpoczęciem leczenia fingolimodem należy uzyskać wyjściowy wynik badania MRI (wykonanego w ciągu ostatnich 3 miesięcy)
• Podczas rutynowego badania MRI lekarze powinni zwracać uwagę na zmiany sugerujące PML
• W przypadku podejrzewania PML należy natychmiast wykonać badanie MRI i wstrzymać leczenie fingolimodem aż do wykluczenia PML

U pacjentów leczonych fingolimodem zgłaszano przypadki bezobjawowej PML rozpoznanej na podstawie obrazu MRI i dodatniego wyniku badania płynu mózgowo-rdzeniowego na obecność DNA JCV.¹⁶

Zakażenie wirusem brodawczaka ludzkiego (HPV)

Zakażenie wirusem brodawczaka ludzkiego (HPV), w tym występowanie brodawczaka, dysplazji, brodawek i nowotworu złośliwego zależnego od HPV, było zgłaszane podczas leczenia fingolimodem. Z uwagi na immunosupresyjne właściwości fingolimodu należy rozważyć szczepienie przeciwko HPV przed rozpoczęciem leczenia, biorąc pod uwagę zalecenia dotyczące szczepienia. Zaleca się wykonywanie badań przesiewowych w kierunku nowotworu złośliwego, w tym wykonanie rozmazu szyjkowego, zgodnie ze standardami postępowania.¹⁷

Obrzęk plamki

Obrzęk plamki z objawami ocznymi lub bez tych objawów zgłaszano u 0,5% pacjentów leczonych fingolimodem 0,5 mg, przy czym występował on głównie w ciągu pierwszych 3-4 miesięcy leczenia. Z tego względu po 3-4 miesiącach od rozpoczęcia leczenia zaleca się wykonanie badania okulistycznego.¹⁸

Jeśli w którymkolwiek momencie leczenia pacjenci zgłaszają zaburzenia widzenia, należy przeprowadzić badanie dna oka, obejmujące badanie plamki. Pacjenci z wywiadem wskazującym na zapalenie błony naczyniowej oka oraz pacjenci z cukrzycą podlegają zwiększonemu ryzyku obrzęku plamki.¹⁹

Zaleca się, aby pacjenci ze stwardnieniem rozsianym i współistniejącą cukrzycą lub zapaleniem błony naczyniowej oka w wywiadzie przeszli badanie okulistyczne przed rozpoczęciem leczenia oraz byli poddawani kontrolnym badaniom okulistycznym podczas stosowania fingolimodu.²⁰

Zaleca się przerwanie leczenia fingolimodem, jeśli u pacjenta wystąpi obrzęk plamki. Przed podjęciem decyzji o ewentualnym wznowieniu leczenia po ustąpieniu obrzęku plamki, należy wziąć pod uwagę potencjalne korzyści i ryzyko u konkretnego pacjenta.²¹

Uszkodzenie wątroby

U pacjentów ze stwardnieniem rozsianym leczonych fingolimodem zgłaszano wzrost aktywności enzymów wątrobowych, zwłaszcza aminotransferazy alaninowej (ALT), ale także gamma-glutamylotransferazy (GGT) i aminotransferazy asparaginianowej (AST). Zgłaszano także przypadki ostrej niewydolności wątroby wymagające przeszczepienia wątroby oraz klinicznie istotne uszkodzenie wątroby.²²

W badaniach klinicznych u 8,0% dorosłych pacjentów leczonych fingolimodem 0,5 mg odnotowano co najmniej 3-krotne zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (ALT) powyżej górnej granicy normy (GGN) w porównaniu z 1,9% pacjentów z grupy placebo. Zwiększenie aktywności transaminaz stanowiące 5-krotność GGN odnotowano u 1,8% pacjentów leczonych fingolimodem oraz u 0,9% pacjentów otrzymujących placebo.²³

Monitorowanie czynności wątroby

Przed rozpoczęciem leczenia należy zapoznać się z wynikami badań aktywności transaminaz i stężenia bilirubiny z ostatnich 6 miesięcy. W przypadku braku objawów klinicznych, stężenie aminotransferaz wątrobowych i stężenie bilirubiny w surowicy należy kontrolować w 1., 3., 6., 9. i 12. miesiącu leczenia, a następnie okresowo do upływu 2 miesięcy po zakończeniu leczenia fingolimodem.²⁴

Postępowanie w przypadku podwyższonego poziomu enzymów wątrobowych:

• Jeśli aktywność transaminaz wątrobowych przekracza 3-krotność, ale nie przekracza 5-krotności GGN bez zwiększenia stężenia bilirubiny w surowicy, należy wdrożyć częstsze monitorowanie
• Jeśli aktywność transaminaz wątrobowych wynosi co najmniej 5-krotność GGN lub co najmniej 3-krotność GGN i towarzyszy jej jakiekolwiek zwiększenie stężenia bilirubiny w surowicy, należy zakończyć podawanie fingolimodu
• Należy kontynuować monitorowanie czynności wątroby. Jeśli stężenia w surowicy powrócą do wartości prawidłowych, leczenie fingolimodem można wznowić po dokonaniu oceny stosunku korzyści do ryzyka

W razie wystąpienia objawów sugerujących zaburzenia czynności wątroby (nudności, wymioty, ból brzucha, uczucie zmęczenia, brak apetytu, żółtaczka i/lub ciemne zabarwienie moczu), należy niezwłocznie skontrolować aktywność enzymów wątrobowych i stężenie bilirubiny oraz przerwać leczenie, jeśli badania potwierdzą znaczne uszkodzenie wątroby.²⁵

Wpływ na ciśnienie krwi

W badaniach klinicznych u pacjentów leczonych fingolimodem w dawce 0,5 mg obserwowano średnie zwiększenie ciśnienia skurczowego o około 3 mmHg, a ciśnienia rozkurczowego o około 1 mmHg. Zwiększenie to po raz pierwszy odnotowywano po około 1 miesiącu od rozpoczęcia leczenia i utrzymywało się ono w trakcie dalszego stosowania leku.²⁶

W dwuletnim badaniu kontrolowanym placebo nadciśnienie jako zdarzenie niepożądane zgłaszano u 6,5% pacjentów stosujących fingolimod 0,5 mg oraz u 3,3% pacjentów przyjmujących placebo. Z tego powodu należy regularnie kontrolować ciśnienie krwi podczas leczenia.²⁷

Działania na układ oddechowy

Podczas leczenia fingolimodem obserwowano niewielkie, zależne od dawki zmniejszenie pierwszosekundowej natężonej objętości wydechowej (FEV1) i zdolności dyfuzyjnej dla tlenku węgla (DLCO). Zmiany te obserwowano poczynając od 1. miesiąca, po czym utrzymywały się one na stabilnym poziomie.²⁸

Należy zachować ostrożność stosując fingolimod u pacjentów z ciężką chorobą układu oddechowego, zwłóknieniem płuc i przewlekłą obturacyjną chorobą płuc.²⁹

Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii (PRES)

W badaniach klinicznych oraz w okresie po dopuszczeniu produktu leczniczego zawierającego fingolimod do obrotu, po zastosowaniu dawki 0,5 mg zgłaszano rzadkie przypadki zespołu odwracalnej tylnej encefalopatii (PRES). Do zgłaszanych objawów należały: silny ból głowy o nagłym początku, nudności, wymioty, zmiany stanu psychicznego, zaburzenia widzenia i napady drgawkowe.³⁰

Objawy zespołu PRES są zazwyczaj odwracalne, jednak mogą prowadzić do udaru niedokrwiennego lub krwotoku mózgowego. Opóźnienie rozpoznania i leczenia może być przyczyną trwałych następstw neurologicznych. W przypadku podejrzenia zespołu odwracalnej tylnej encefalopatii (PRES), leczenie fingolimodem należy przerwać.³¹

Wcześniejsze leczenie lekami immunosupresyjnymi lub immunomodulującymi

Podczas zmiany leczenia z innego leku modyfikującego przebieg choroby na fingolimod należy uwzględnić jego okres półtrwania i sposób działania, aby uniknąć addycyjnego wpływu na układ immunologiczny, ale również zminimalizować ryzyko reaktywacji choroby.³²

Przed rozpoczęciem leczenia fingolimodem zaleca się wykonanie pełnego badania krwi, aby stwierdzić ustąpienie wszelkich działań immunosupresyjnych wcześniej stosowanych leków. Zalecenia dotyczące zmiany terapii z innych leków modyfikujących przebieg choroby:

• Interferon lub octan glatirameru: leczenie fingolimodem można rozpocząć bezpośrednio po przerwaniu terapii
• Fumaran dimetylu: przed rozpoczęciem leczenia fingolimodem należy zachować odpowiedni okres oczyszczania organizmu z leku, aby wyniki badania krwi powróciły do stanu sprzed leczenia
• Natalizumab: z uwagi na długi okres półtrwania, po odstawieniu leku jego eliminacja zazwyczaj trwa do 2-3 miesięcy
• Teriflunomid: zaleca się stosowanie zabiegu przyspieszenia eliminacji leku, opisanego w charakterystyce tego produktu leczniczego, lub zachowanie okresu oczyszczania organizmu z leku trwającego przynajmniej 3,5 miesiąca
• Alemtuzumab: nie zaleca się rozpoczynania leczenia fingolimodem po leczeniu alemtuzumabem, chyba że korzyści z takiej terapii wyraźnie przewyższają ryzyko dla danego pacjenta

Należy zachować ostrożność dotyczącą możliwego nakładania się działań na układ immunologiczny pacjenta podczas zmiany leczenia z natalizumabu lub teriflunomidu na leczenie fingolimodem.³³

Nowotwory złośliwe skóry

U pacjentów otrzymujących fingolimod zgłaszano występowanie raka podstawnokomórkowego (BCC) i innych nowotworów skóry, w tym czerniaka złośliwego, raka kolczystokomórkowego, mięsaka Kaposiego i raka z komórek Merkla.³⁴

Zaleca się czujną obserwację pod kątem zmian skórnych oraz dokonanie medycznej oceny skóry w chwili rozpoczynania leczenia, a następnie co 6 do 12 miesięcy, biorąc pod uwagę ocenę kliniczną. W razie stwierdzenia podejrzanych zmian, pacjenta należy skierować do lekarza dermatologa.³⁵

Z uwagi na ryzyko wystąpienia złośliwych zmian skórnych, pacjentów leczonych fingolimodem należy przestrzec przed ekspozycją na światło słoneczne bez ochrony skóry. Pacjenci ci nie powinni otrzymywać jednocześnie fototerapii promieniowaniem UV-B lub fotochemioterapii PUVA.³⁶

Chłoniaki

W badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego fingolimod do obrotu zgłaszano przypadki chłoniaka. Zgłaszane przypadki miały niejednorodny charakter, w większości były to chłoniaki nieziarnicze, w tym chłoniak z komórek B i chłoniak z komórek T. Odnotowano przypadki skórnego chłoniaka z komórek T (ziarniniak grzybiasty). Obserwowano także śmiertelny przypadek chłoniaka z komórek B związanego z obecnością wirusa Epstein-Barr (EBV).³⁷

U pacjentów z podejrzeniem chłoniaka należy zakończyć leczenie.³⁸

Kobiety w wieku rozrodczym

Ze względu na ryzyko dla płodu, fingolimod jest przeciwwskazany podczas ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej antykoncepcji. Przed rozpoczęciem leczenia:

• Kobiety w wieku rozrodczym muszą zostać poinformowane o ryzyku dla płodu
• Muszą uzyskać ujemny wynik testu ciążowego
• Muszą stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia i przez 2 miesiące po zakończeniu leczenia

³⁹

Przerwanie leczenia i nawrót aktywności choroby

W przypadku podjęcia decyzji o przerwaniu leczenia fingolimodem, potrzebne jest 6 tygodni przerwy w leczeniu, aby fingolimod został usunięty z organizmu. U większości pacjentów liczba limfocytów stopniowo wraca do normy w ciągu 1-2 miesięcy po zakończeniu leczenia, chociaż pełna regeneracja może u niektórych pacjentów trwać znacznie dłużej.⁴⁰

Rozpoczynanie podawania innych leków w tym czasie wiąże się z jednoczesną ekspozycją na fingolimod. Podawanie leków immunosupresyjnych wkrótce po przerwaniu leczenia fingolimodem może spowodować działania addycyjne na układ immunologiczny.⁴¹

Po dopuszczeniu produktu leczniczego zawierającego fingolimod do obrotu, u niektórych pacjentów przerywających leczenie fingolimodem obserwowano rzadko nawrót aktywności choroby (efekt z odbicia). Efekt ten był na ogół obserwowany w ciągu 12 tygodni po przerwaniu leczenia, ale zgłaszano go także w okresie do 24 tygodni po zakończeniu leczenia.⁴²

Z tego względu wskazana jest ostrożność podczas przerywania leczenia fingolimodem. Jeśli zakończenie leczenia uznaje się za konieczne, należy uwzględnić prawdopodobieństwo gwałtownego pogorszenia stanu zdrowia pacjenta, a pacjentów należy monitorować w kierunku istotnych objawów podmiotowych i przedmiotowych choroby.⁴³

Dzieci i młodzież

Profil bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży jest podobny, jak u pacjentów dorosłych, jednak należy zwrócić uwagę na dodatkowe aspekty:

• Przypadki napadów drgawkowych, lęku, obniżonego nastroju i depresji były zgłaszane z większą częstością u młodych pacjentów leczonych fingolimodem w porównaniu z pacjentami leczonymi interferonem beta-1a
• U dzieci i młodzieży leczonych fingolimodem notowano pojedyncze, łagodne wzrosty stężenia bilirubiny
• Zaleca się, by u dzieci i młodzieży ukończono wszystkie szczepienia zgodnie z obecnie obowiązującymi wytycznymi dotyczącymi immunizacji przed rozpoczęciem leczenia fingolimodem

Dostępne są bardzo ograniczone dane dotyczące dzieci w wieku 10-12 lat, o masie ciała poniżej 40 kg lub w stadium <2 w skali Tannera. Konieczne jest zachowanie ostrożności w tych podgrupach pacjentów.⁴⁴

Dane dotyczące długoterminowego bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży nie są dostępne.⁴⁵