Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Badania przedkliniczne fingolimodu przeprowadzono na różnych gatunkach zwierząt, w tym na myszach, szczurach, psach i małpach, aby kompleksowo ocenić profil bezpieczeństwa substancji przed wprowadzeniem jej do stosowania u ludzi. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące wpływu fingolimodu na różne układy i narządy w modelach zwierzęcych.¹

Narządy docelowe i efekty toksyczne

W badaniach przedklinicznych zidentyfikowano kilka głównych narządów docelowych, na które fingolimod wywierał istotny wpływ. Do najważniejszych należały:²

• Układ limfatyczny – obserwowano limfopenię oraz zanik tkanki limfoidalnej u badanych gatunków zwierząt
• Płuca – stwierdzono przyrost masy płuc oraz hipertrofię mięśni gładkich na połączeniu oskrzelowo-pęcherzykowym
• Serce – wykazano ujemny efekt chronotropowy, wzrost ciśnienia krwi, zmiany okołonaczyniowe oraz zwyrodnienie mięśnia sercowego
• Naczynia krwionośne – u szczurów zaobserwowano waskulopatię, jednak tylko po podaniu dawek 0,15 mg/kg masy ciała i większych w badaniu trwającym 2 lata, co odpowiada około 4-krotności układowej ekspozycji (AUC) u ludzi przy stosowaniu dawki terapeutycznej 0,5 mg na dobę³

Potencjał rakotwórczy

Ocenę potencjału rakotwórczego fingolimodu przeprowadzono w długoterminowych badaniach na gryzoniach:⁴

• W 2-letnim badaniu na szczurach, którym podawano fingolimod doustnie w dawkach do maksymalnej tolerowanej dawki 2,5 mg/kg masy ciała (odpowiadającej około 50-krotności wielkości układowej ekspozycji AUC u ludzi po podaniu dawki 0,5 mg), nie stwierdzono dowodów na działanie rakotwórcze
• W analogicznym 2-letnim badaniu na myszach zaobserwowano zwiększenie częstości występowania chłoniaków złośliwych przy dawkach 0,25 mg/kg masy ciała i większych, odpowiadających około 6-krotności wielkości układowej ekspozycji (AUC) u ludzi po podaniu dawki 0,5 mg na dobę⁵

Mutagenność i klastogenność

W przeprowadzonych badaniach przedklinicznych fingolimod nie wykazywał działania mutagennego ani klastogennego, co sugeruje brak potencjału do powodowania uszkodzeń materiału genetycznego.⁶

Wpływ na rozrodczość i rozwój

Badania przedkliniczne obejmowały też szczegółową ocenę wpływu fingolimodu na rozrodczość i rozwój zwierząt:⁷

• Płodność – fingolimod nie wpływał na liczbę i ruchliwość plemników ani na płodność samców i samic szczura, nawet przy największej testowanej dawce (10 mg/kg masy ciała), odpowiadającej około 150-krotności wielkości układowej ekspozycji (AUC) u ludzi po podaniu dawki 0,5 mg na dobę
• Działanie teratogenne – wykazano działanie teratogenne u szczurów po podaniu dawek w wysokości 0,1 mg/kg masy ciała lub większych. Ekspozycja na lek u szczurów po podaniu tej dawki była podobna jak u pacjentów przyjmujących dawkę terapeutyczną (0,5 mg)⁸
• Wady wrodzone – najczęstszymi wadami wrodzonymi trzewnymi obserwowanymi u płodów szczurów były przetrwały pień tętniczy i wada przegrody komorowej⁹
• Toksyczność zarodkowo-płodowa u królików – pełna ocena działania teratogennego u królików nie była możliwa, jednak zaobserwowano:¹⁰
  • Zwiększoną śmiertelność zarodka i płodu po podaniu dawek 1,5 mg/kg masy ciała i większych
  • Zmniejszenie liczby żywych płodów oraz opóźnienia wzrostu płodów po podaniu dawki 5 mg/kg masy ciała
  • Ekspozycja na lek u królików po podaniu tych dawek była podobna do ekspozycji u pacjentów
• Wpływ na potomstwo – u szczurów stwierdzono zmniejszone przeżycie miotu pokolenia F1 we wczesnym okresie poporodowym przy zastosowaniu dawek niepowodujących toksycznych działań na matkę. Jednocześnie masa ciała, rozwój, zachowanie i płodność pokolenia F1 nie uległy zmianie pod wpływem leczenia fingolimodem¹¹

Przenikanie przez bariery biologiczne

Badania przedkliniczne wykazały, że fingolimod ma zdolność przenikania przez ważne bariery biologiczne:¹²

• Przenikanie do mleka – fingolimod przenikał do mleka leczonych zwierząt w okresie laktacji w stężeniach od 2- do 3-krotnie większych od stężeń oznaczanych w osoczu matki
• Przenikanie przez łożysko – fingolimod i jego metabolity przenikały przez łożysko u ciężarnych królików

Badania na młodych osobnikach zwierząt

Przeprowadzono również ocenę wpływu fingolimodu na młode osobniki zwierząt, aby ocenić potencjalne ryzyko związane ze stosowaniem leku u dzieci i młodzieży. Wyniki dwóch badań dotyczących toksyczności przeprowadzonych na młodych osobnikach szczurów wykazały:¹³

• Niewielki wpływ na odpowiedź neurobehawioralną
• Opóźnione dojrzewanie płciowe
• Osłabioną odpowiedź immunologiczną na powtarzane bodźcowanie hemocyjaniną (keyhole limpet haemocyanin, KLH)

Efekty te nie zostały uznane za działania niepożądane mające istotne znaczenie kliniczne. Ogólnie rzecz biorąc, związane z leczeniem działania fingolimodu na młode osobniki zwierząt były porównywalne z działaniami obserwowanymi u dorosłych osobników szczura, którym podano dawki na podobnym poziomie, z następującymi wyjątkami:¹⁴

• Zmiany w mineralnej gęstości kości obserwowane po podaniu dawek 1,5 mg/kg masy ciała i większych
• Zaburzenia neurobehawioralne (osłabiona reakcja wzdrygnięcia na bodziec akustyczny) obserwowane przy dawkach 1,5 mg/kg masy ciała i większych
• Brak przerostu tkanki mięśniowej gładkiej w płucach młodych osobników szczura, który obserwowano u dorosłych zwierząt

Powyższe dane przedkliniczne dostarczają istotnych informacji na temat bezpieczeństwa stosowania fingolimodu, które należy uwzględnić przed jego zastosowaniem w praktyce klinicznej, szczególnie u kobiet w ciąży lub planujących ciążę, a także u dzieci i młodzieży.