Właściwości farmakokinetyczne fingolimodu

Poniżej przedstawiono szczegółową analizę właściwości farmakokinetycznych produktu leczniczego Efigalo zawierającego fingolimod. Dane farmakokinetyczne pochodzą z badań przeprowadzonych wśród zdrowych dorosłych ochotników, dorosłych pacjentów po przeszczepieniu nerki oraz dorosłych pacjentów ze stwardnieniem rozsianym. Szczególną uwagę zwraca się na fakt, że farmakologicznie czynnym metabolitem odpowiedzialnym za skuteczność leku jest fosforan fingolimodu.¹

Wchłanianie fingolimodu

Fingolimod charakteryzuje się powolnym wchłanianiem, z maksymalnym stężeniem (t_max) osiąganym po 12-16 godzinach. Proces wchłaniania jest wysoce efektywny – lek wchłaniany jest w dużym stopniu (≥85%), a biodostępność bezwzględna po podaniu doustnym wynosi 93% (95% przedział ufności: 79-111%). Stabilne stężenia we krwi w stanie stacjonarnym osiągane są w ciągu 1-2 miesięcy regularnego dawkowania raz na dobę i są około 10-krotnie większe niż stężenia obserwowane po podaniu dawki początkowej.²

Warto podkreślić, że pokarm nie wpływa znacząco na farmakokinetykę fingolimodu. Spożycie posiłku nie zmienia ekspozycji (AUC) ani wartości C_max dla fingolimodu. W przypadku fosforanu fingolimodu obserwuje się jedynie nieznaczne zmniejszenie C_max o 34%, przy czym pole pod krzywą stężenia w czasie (AUC) pozostaje niezmienione. Z tego względu fingolimod może być przyjmowany niezależnie od posiłków.³

Dystrybucja fingolimodu

Fingolimod charakteryzuje się znaczną dystrybucją w erytrocytach, z odsetkiem dystrybucji do komórek krwi wynoszącym 86%. Fosforan fingolimodu wykazuje mniejszy wychwyt przez komórki krwi, na poziomie <17%. Zarówno fingolimod, jak i jego aktywny metabolit (fosforan fingolimodu) w wysokim stopniu wiążą się z białkami osocza (>99%).⁴

Fingolimod cechuje się rozległą dystrybucją tkankową, przy objętości dystrybucji wynoszącej około 1 200±260 litrów. Badania z wykorzystaniem znakowanego radioaktywnie analogu fingolimodu przeprowadzone u zdrowych ochotników wykazały, że substancja ta przenika barierę krew-mózg i jest dystrybuowana do tkanki mózgowej. Interesujące jest również to, że w badaniach u mężczyzn ze stwardnieniem rozsianym przyjmujących fingolimod w dawce 0,5 mg na dobę, średnie stężenie fingolimodu i fosforanu fingolimodu w ejakulacie w stanie stacjonarnym było około 10 000 razy mniejsze niż podana doustna dawka leku.⁵

Metabolizm fingolimodu

W organizmie ludzkim fingolimod ulega przekształceniu w procesie odwracalnej stereoselektywnej fosforylacji do farmakologicznie czynnego (S)-enancjomeru fosforanu fingolimodu. Następnie substancja macierzysta jest eliminowana poprzez biotransformację oksydacyjną, katalizowaną głównie przez izoenzym CYP4F2 oraz prawdopodobnie inne izoenzymy, a w dalszej kolejności ulega degradacji do nieaktywnych metabolitów w procesie podobnym do metabolizmu kwasów tłuszczowych. Dodatkowo obserwuje się również tworzenie farmakologicznie nieaktywnych, niepolarnych analogów ceramidowych fingolimodu.⁶

Główny enzym odpowiedzialny za metabolizm fingolimodu został częściowo zidentyfikowany i może być to zarówno CYP4F2, jak i CYP3A4. Analizy składu krwi po jednokrotnym doustnym podaniu fingolimodu znakowanego izotopem węgla [¹⁴C] wykazały, że główne składniki związane z fingolimodem, oceniane na podstawie ich udziału w AUC do 34 dni po podaniu, to: sam fingolimod (23%), fosforan fingolimodu (10%) oraz metabolity nieaktywne: kwas karboksylowy M3 (8%), ceramid M29 (9%) oraz ceramid M30 (7%).⁷

Eliminacja fingolimodu

Klirens fingolimodu z krwi wynosi 6,3±2,3 l/h, a przeciętny końcowy okres półtrwania (t_1/2) zawiera się w przedziale 6-9 dni. Stężenia fingolimodu i jego aktywnego metabolitu (fosforanu fingolimodu) zmniejszają się równocześnie w fazie terminalnej, co prowadzi do podobnych okresów półtrwania dla obu tych substancji.⁸

Po podaniu doustnym około 81% dawki fingolimodu jest wydalane z moczem, jednak w postaci nieaktywnych metabolitów. Fingolimod i fosforan fingolimodu w formie niezmienionej nie są obecne w moczu. Występują natomiast w kale jako główne składniki leku, przy czym każdy z nich stanowi mniej niż 2,5% podanej dawki. Analiza całkowitego odzysku wykazała, że po 34 dniach można odzyskać 89% podanej dawki.⁹

Liniowa zależność farmakokinetyczno-dawkowa

Fingolimod wykazuje farmakokinetykę liniową w badanym zakresie dawek. Stężenia fingolimodu i fosforanu fingolimodu zwiększają się proporcjonalnie do dawki po wielokrotnym podawaniu dawki 0,5 mg lub dawki 1,25 mg raz na dobę.¹⁰

Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych grupach pacjentów

Płeć, grupy etniczne i pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Parametry farmakokinetyczne fingolimodu i fosforanu fingolimodu nie wykazują różnic zależnych od płci czy też przynależności do różnych grup etnicznych. Ponadto, nie obserwuje się różnic w farmakokinetyce u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o natężeniu od łagodnego do ciężkiego.¹¹

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Zaburzenia czynności wątroby wpływają na farmakokinetykę fingolimodu w sposób zależny od ich nasilenia. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby nie zaobserwowano zmian w C_max fingolimodu, natomiast pole pod krzywą stężenia w czasie (AUC) zwiększyło się o 12%, 44% i 103% odpowiednio u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasyfikacja Child-Pugh A, B i C).¹²

W przypadku pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień C wg Child-Pugh) odnotowano zmniejszenie C_max fosforanu fingolimodu o 22%, przy braku istotnych zmian w AUC. Ocena farmakokinetyki fosforanu fingolimodu nie była przeprowadzana u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Pozorny okres półtrwania fingolimodu pozostaje niezmieniony u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby, natomiast ulega wydłużeniu o około 50% u osób z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.¹³

Z uwagi na powyższe dane, stosowanie fingolimodu jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień C wg Child-Pugh). U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby należy zachować ostrożność podczas rozpoczynania leczenia fingolimodem.¹⁴

Pacjenci w podeszłym wieku

Dostępne dane farmakokinetyczne oraz doświadczenie kliniczne dotyczące stosowania fingolimodu u pacjentów w wieku powyżej 65 lat są ograniczone. Z tego względu zaleca się zachowanie ostrożności podczas stosowania fingolimodu w tej grupie wiekowej.¹⁵

Dzieci i młodzież

U dzieci i młodzieży w wieku 10 lat i starszych obserwuje się wyraźnie proporcjonalny do dawki wzrost stężenia fosforanu fingolimodu w zakresie dawek od 0,25 mg do 0,5 mg. Jednakże stężenie fosforanu fingolimodu w stanie stacjonarnym u pacjentów pediatrycznych (w wieku 10 lat i starszych) otrzymujących fingolimod w dawce 0,25 mg lub 0,5 mg raz na dobę jest o około 25% niższe niż u dorosłych pacjentów leczonych fingolimodem w dawce 0,5 mg podawanej raz na dobę.¹⁶

Należy zaznaczyć, że nie są dostępne dane dotyczące farmakokinetyki fingolimodu u dzieci poniżej 10. roku życia.¹⁷