Właściwości farmakodynamiczne
Efigalo 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne leku Efigalo

Fingolimod, substancja czynna leku Efigalo, należy do grupy farmakoterapeutycznej leków immunosupresyjnych, a dokładniej selektywnych leków immunosupresyjnych (kod ATC: L04AA27). Lek stosowany jest w postaci kapsułek twardych zawierających 0,5 mg fingolimodu (w postaci chlorowodorku).¹

Mechanizm działania

Fingolimod działa jako modulator receptora sfingozyny-1-fosforanu. Po podaniu doustnym substancja ta podlega metabolizmowi przez kinazę sfingozynową, przekształcając się w aktywny metabolit – fosforan fingolimodu. Ten aktywny związek wykazuje zdolność wiązania się w nanomolarnych stężeniach z receptorem sfingozyny-1-fosforanu (S1P) zlokalizowanym na limfocytach. Co istotne, fosforan fingolimodu z łatwością przenika przez barierę krew-mózg, gdzie wiąże się z receptorem S1P1 występującym na komórkach nerwowych ośrodkowego układu nerwowego (OUN).²

Działając jako czynnościowy antagonista receptorów S1P na limfocytach, fosforan fingolimodu blokuje zdolność limfocytów do opuszczania węzłów chłonnych. Prowadzi to do redystrybucji tych komórek, a nie do ich utraty. Badania przeprowadzone na modelach zwierzęcych wykazały, że taka redystrybucja limfocytów skutkuje zmniejszeniem przenikania chorobotwórczych limfocytów, w tym prozapalnych komórek Th17, do ośrodkowego układu nerwowego. W warunkach prawidłowych komórki te mogłyby uczestniczyć w procesach zapalnych i uszkodzeniach tkanki nerwowej.³

Warto również zauważyć, że zarówno badania na zwierzętach, jak i eksperymenty in vitro, wskazują na dodatkowy mechanizm działania fingolimodu, polegający na interakcji z receptorami S1P zlokalizowanymi bezpośrednio na komórkach nerwowych.⁴

Działanie farmakodynamiczne

Wpływ na liczbę limfocytów

Po podaniu pierwszej dawki 0,5 mg fingolimodu obserwuje się szybki spadek liczby limfocytów we krwi obwodowej. W ciągu 4-6 godzin od przyjęcia leku liczba tych komórek zmniejsza się do około 75% wartości wyjściowych. Kontynuacja codziennego stosowania fingolimodu powoduje dalsze obniżanie się liczby limfocytów przez kolejne dwa tygodnie, aż do osiągnięcia minimalnych wartości około 500 komórek/mikrolitr, co stanowi około 30% stanu początkowego.⁵

U około 18% pacjentów odnotowano co najmniej jednokrotnie minimalną liczbę limfocytów poniżej 200 komórek/mikrolitr. Zmniejszona liczba limfocytów utrzymuje się przez cały okres przewlekłego, codziennego stosowania leku. Należy podkreślić, że fingolimod działa głównie na limfocyty T i B, które regularnie migrują przez narządy limfatyczne. Interesujący jest fakt, że około 15-20% limfocytów T posiada fenotyp efektorowych komórek pamięci, istotnych dla prawidłowego funkcjonowania obwodowego nadzoru immunologicznego. Ponieważ te komórki zazwyczaj nie krążą przez narządy limfatyczne, pozostają one relatywnie niewrażliwe na działanie fingolimodu.⁶

Po zakończeniu leczenia fingolimodem obserwuje się wyraźny wzrost liczby limfocytów obwodowych w ciągu kilku dni. Całkowita normalizacja liczby tych komórek następuje zazwyczaj w okresie od jednego do dwóch miesięcy od przerwania terapii.⁷

W kontekście wpływu na inne populacje komórek krwi, przewlekłe stosowanie fingolimodu prowadzi do łagodnego zmniejszenia liczby neutrofilów do około 80% wartości wyjściowych. Co ważne, lek nie wpływa na liczbę monocytów.⁸

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy

Rozpoczęcie leczenia fingolimodem wiąże się z przemijającym spowolnieniem częstości akcji serca oraz zwolnieniem przewodzenia przedsionkowo-komorowego. Maksymalne zmniejszenie częstości akcji serca obserwuje się w ciągu 6 godzin od przyjęcia pierwszej dawki leku, przy czym 70% negatywnego efektu chronotropowego występuje już w pierwszej dobie leczenia.⁹

W miarę kontynuacji terapii, częstość akcji serca wraca do wartości wyjściowych w ciągu około jednego miesiąca. Zmniejszenie częstości akcji serca wywołane fingolimodem można odwrócić poprzez pozajelitowe podanie atropiny lub izoprenaliny. Wykazano również, że salmeterol w postaci wziewnej wykazuje niewielkie działanie chronotropowe dodatnie.¹⁰

W początkowej fazie leczenia fingolimodem obserwuje się zwiększenie liczby przedwczesnych skurczów przedsionkowych. Co istotne, nie stwierdza się zwiększenia częstości występowania migotania/trzepotania przedsionków, arytmii komorowych ani ektopii. Terapia fingolimodem nie wpływa również na zmniejszenie pojemności minutowej serca. Autonomiczne reakcje serca, w tym dzienne wahania częstości akcji serca oraz reakcja na wysiłek fizyczny, pozostają niezmienione podczas leczenia.¹¹

Badania mechanizmu działania wykazały, że receptor S1P4 może częściowo przyczyniać się do obserwowanych efektów, jednak nie jest to główny receptor odpowiedzialny za deplecję w narządach limfatycznych. Analizy przeprowadzone in vitro u świnek morskich oraz na wyizolowanej aorcie i tętnicy wieńcowej królika wykazały, że bradykardia może występować głównie za pośrednictwem aktywacji dokomórkowego prostowniczego kanału potasowego typu IKACh lub dokomórkowego prostowniczego kanału potasowego aktywowanego białkiem G (IKACh/GIRK). Z kolei zwężenie naczyń wydaje się zachodzić przy udziale kinazy Rho i mechanizmu zależnego od wapnia.¹²

Wpływ na układ oddechowy

Terapia fingolimodem w dawce 0,5 mg lub 1,25 mg, stosowanym przez okres do dwóch tygodni, nie wywiera istotnego wpływu na parametry oddechowe. Nie obserwuje się wykrywalnego zwiększenia oporu dróg oddechowych mierzonego za pomocą wskaźników FEV1 (natężona objętość wydechowa pierwszosekundowa) i FEF 25-75 (natężony przepływ wydechowy).¹³

Należy jednak zaznaczyć, że podanie pojedynczej dawki fingolimodu ≥5 mg (dziesięciokrotność dawki zalecanej do stosowania) wiąże się z występowaniem zależnego od dawki zwiększenia oporu dróg oddechowych. Leczenie wielokrotnymi dawkami 0,5 mg, 1,25 mg lub 5 mg fingolimodu nie wpływa na natlenowanie organizmu ani na desaturację podczas wysiłku fizycznego, jak również nie zwiększa reaktywności dróg oddechowych na metacholinę.¹⁴

Istotną obserwacją kliniczną jest fakt, że u pacjentów leczonych fingolimodem zachowana jest prawidłowa odpowiedź rozkurczowa na podanie wziewnych beta-agonistów.¹⁵

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność fingolimodu została potwierdzona w dwóch badaniach klinicznych, w których stosowano dawki 0,5 mg i 1,25 mg, podawane raz na dobę dorosłym pacjentom z ustępująco-nawracającą postacią stwardnienia rozsianego (RRMS, ang. relapsing-remitting multiple sclerosis). Badania te obejmowały dorosłych pacjentów spełniających następujące kryteria: wystąpienie ≥2 rzutów w ciągu 2 lat lub ≥1 rzutu w ciągu ostatniego roku przed włączeniem do badania, a także wynik w rozszerzonej skali niewydolności ruchowej (EDSS) między 0 a 5,5. Po rejestracji fingolimodu ukończono również trzecie badanie skierowane do tej samej populacji pacjentów.¹⁶

Badanie D2301 (FREEDOMS) było 2-letnim, randomizowanym badaniem III fazy z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo, w którym uczestniczyło 1272 pacjentów (425 osób otrzymywało dawkę 0,5 mg, 429 osób dawkę 1,25 mg, a 418 osób placebo). Mediana wieku uczestników wynosiła 37 lat, średni czas trwania choroby 6,7 lat, a średni wynik w skali EDSS 2,0. Nie zaobserwowano istotnych różnic w skuteczności między dawką 0,5 mg a 1,25 mg dla żadnego z badanych punktów końcowych.¹⁷