Działania niepożądane leku Efigalo (fingolimod)

Fingolimod jest substancją czynną zawartą w produkcie leczniczym Efigalo, który stosowany jest w leczeniu stwardnienia rozsianego. Jak każdy lek, również fingolimod może powodować działania niepożądane, choć nie u każdego pacjenta one wystąpią. W niniejszym artykule przedstawiono szczegółowe informacje na temat potencjalnych zagrożeń związanych ze stosowaniem tego leku.¹

Najczęstsze działania niepożądane

Podczas badań klinicznych i doświadczeń po wprowadzeniu fingolimodu do obrotu zidentyfikowano szereg działań niepożądanych. Najczęściej występujące (u ≥10% pacjentów) działania niepożądane podczas stosowania zalecanej dawki 0,5 mg to:²

• Ból głowy (24,5%)
• Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (15,2%)
• Biegunka (12,6%)
• Kaszel (12,3%)
• Grypa (11,4%)
• Zapalenie zatok (10,9%)
• Ból pleców (10,0%)

Klasyfikacja działań niepożądanych według częstości występowania

Działania niepożądane w badaniach klinicznych i po wprowadzeniu produktu do obrotu zostały sklasyfikowane według częstości ich występowania zgodnie z następującą konwencją:³

• Bardzo często: występujące u ≥1/10 pacjentów
• Często: występujące u ≥1/100 do <1/10 pacjentów
• Niezbyt często: występujące u ≥1/1 000 do <1/100 pacjentów
• Rzadko: występujące u ≥1/10 000 do <1/1 000 pacjentów
• Bardzo rzadko: występujące u <1/10 000 pacjentów
• Częstość nieznana: nie może być określona na podstawie dostępnych danych

Szczegółowa tabela działań niepożądanych fingolimodu

Szczegółowy opis wybranych działań niepożądanych

Zakażenia

W badaniach klinicznych całkowita częstość występowania zakażeń (65,1%) podczas stosowania fingolimodu w dawce 0,5 mg była podobna do częstości obserwowanej w grupie placebo. Jednakże u pacjentów leczonych fingolimodem częściej występowały zakażenia dolnych dróg oddechowych, głównie zapalenie oskrzeli i zapalenie płuc, a także zakażenia herpeswirusami.⁴

Odnotowano przypadki rozsianych zakażeń herpeswirusami, w tym przypadki śmiertelne, nawet po stosowaniu zalecanej dawki 0,5 mg. Po wprowadzeniu fingolimodu do obrotu zgłaszano także zakażenia drobnoustrojami oportunistycznymi, np.:⁵

• Wirusami: wirus ospy wietrznej i półpaśca (VZV), wirus JC wywołujący postępującą wieloogniskową leukoencefalopatię, wirus opryszczki pospolitej (HSV)
• Grzybami: np. kryptokokami, w tym kryptokokowym zapaleniem opon mózgowych
• Bakteriami: np. atypowymi mykobakteriami

Część tych zakażeń miała przebieg śmiertelny. Zgłaszano również przypadki zakażenia wirusem brodawczaka ludzkiego (HPV), w tym występowanie brodawczaka, dysplazji, brodawek i nowotworu złośliwego zależnego od HPV. Z uwagi na immunosupresyjne właściwości fingolimodu zaleca się rozważenie szczepienia przeciwko HPV przed rozpoczęciem leczenia oraz wykonywanie regularnych badań przesiewowych w kierunku nowotworu złośliwego, w tym rozmazu szyjkowego.⁶

Obrzęk plamki

W badaniach klinicznych obrzęk plamki występował u 0,5% pacjentów leczonych zalecaną dawką 0,5 mg fingolimodu. Większość przypadków obserwowano w ciągu pierwszych 3-4 miesięcy leczenia. Część pacjentów zgłaszała nieostre widzenie lub pogorszenie ostrości wzroku, natomiast u innych obrzęk plamki był bezobjawowy i został wykryty podczas rutynowego badania okulistycznego.⁷

Ryzyko wystąpienia obrzęku plamki jest szczególnie zwiększone u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym i zapaleniem błony naczyniowej oka w wywiadzie (17% u pacjentów z takim wywiadem w porównaniu do 0,6% bez wywiadu zapalenia błony naczyniowej). Stosowanie fingolimodu nie było badane u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym i cukrzycą, która to choroba również zwiększa ryzyko wystąpienia obrzęku plamki.⁸

Bradyarytmia

Rozpoczęcie leczenia fingolimodem powoduje przejściowe spowolnienie częstości akcji serca i może być również związane ze zwolnieniem przewodzenia przedsionkowo-komorowego. W badaniach klinicznych maksymalne spowolnienie częstości akcji serca obserwowano w ciągu 6 godzin od rozpoczęcia leczenia, ze średnim zmniejszeniem o 12-13 uderzeń na minutę po podaniu dawki 0,5 mg.⁹

Bradykardia była na ogół bezobjawowa, jednak u niektórych pacjentów obserwowano łagodne do umiarkowanych objawy, takie jak niedociśnienie, zawroty głowy, uczucie zmęczenia i/lub kołatania serca. Objawy te ustępowały zwykle w ciągu pierwszych 24 godzin od rozpoczęcia leczenia.¹⁰

W badaniach klinicznych wykryto również zaburzenia przewodzenia przedsionkowo-komorowego, głównie w postaci bloku przedsionkowo-komorowego pierwszego stopnia (wydłużenie odstępu PR w EKG). Występował on u 4,7% pacjentów przyjmujących fingolimod 0,5 mg. Blok przedsionkowo-komorowy drugiego stopnia wykryto u mniej niż 0,2% pacjentów stosujących dawkę 0,5 mg.¹¹

Po wprowadzeniu fingolimodu do obrotu odnotowano pojedyncze zgłoszenia przemijającego, samoistnie ustępującego pełnego bloku przedsionkowo-komorowego podczas sześciogodzinnej obserwacji po podaniu pierwszej dawki. Zaburzenia przewodzenia były zazwyczaj przemijające, bezobjawowe i ustępowały w ciągu pierwszych 24 godzin od rozpoczęcia leczenia.¹²

Ciśnienie krwi

Stosowanie fingolimodu w dawce 0,5 mg wiązało się ze średnim zwiększeniem skurczowego ciśnienia krwi o około 3 mmHg oraz rozkurczowego o około 1 mmHg, obserwowanym około miesiąc po rozpoczęciu leczenia. Nadciśnienie zgłaszano u 6,5% pacjentów leczonych fingolimodem 0,5 mg oraz u 3,3% pacjentów otrzymujących placebo.¹³

Po wprowadzeniu fingolimodu do obrotu zgłaszano przypadki nadciśnienia w pierwszym miesiącu po rozpoczęciu leczenia oraz pierwszego dnia leczenia, które mogły wymagać zastosowania leków przeciwnadciśnieniowych lub odstawienia fingolimodu.¹⁴

Czynność wątroby

U pacjentów leczonych fingolimodem zgłaszano wzrost aktywności enzymów wątrobowych. W badaniach klinicznych u 8,0% oraz 1,8% dorosłych pacjentów leczonych dawką 0,5 mg wystąpiło bezobjawowe zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (ALT) w surowicy krwi odpowiednio o ≥3x GGN (górna granica normy) i ≥5x GGN.¹⁵

U niektórych pacjentów po wznowieniu leczenia obserwowano ponowne zwiększenie aktywności transaminaz wątrobowych, co potwierdza związek przyczynowy z lekiem. Chociaż zwiększenie aktywności ALT odnotowywano w całym okresie leczenia, większość przypadków występowała w ciągu pierwszych 12 miesięcy. Aktywność ALT w surowicy powracała do normy średnio w ciągu około 2 miesięcy po przerwaniu leczenia.¹⁶

Zaburzenia układu nerwowego

W badaniach klinicznych odnotowano rzadkie zdarzenia dotyczące układu nerwowego u pacjentów leczonych fingolimodem w większych dawkach (1,25 lub 5,0 mg), w tym udary niedokrwienne i krwotoczne oraz nietypowe zaburzenia neurologiczne, takie jak incydenty zbliżone do ostrego rozsianego zapalenia mózgu i rdzenia (ADEM).¹⁷

Zarówno w badaniach klinicznych, jak i po wprowadzeniu fingolimodu do obrotu zgłaszano przypadki drgawek, w tym stanu padaczkowego.¹⁸

Układ oddechowy

Podczas leczenia fingolimodem, począwszy od pierwszego miesiąca, obserwowano nieznaczne, zależne od dawki zmniejszenie wartości natężonej objętości wydechowej (FEV₁) i zdolności dyfuzyjnej płuc dla tlenku węgla (DLCO), które następnie ulegały stabilizacji. Po 24 miesiącach leczenia procentowe zmniejszenie przewidywanej wartości FEV₁ względem wartości wyjściowych wynosiło 2,7% dla fingolimodu 0,5 mg oraz 1,2% dla placebo.¹⁹

Chłoniaki

Zarówno w badaniach klinicznych, jak i po wprowadzeniu fingolimodu do obrotu obserwowano przypadki różnych typów chłoniaków, w tym śmiertelny przypadek chłoniaka z komórek B związanego z obecnością wirusa Epstein-Barr (EBV). Częstość występowania chłoniaków nieziarniczych (z komórek B i T) była większa niż spodziewana w populacji ogólnej.²⁰

Po wprowadzeniu fingolimodu do obrotu zgłaszano również przypadki chłoniaków z komórek T, w tym chłoniaki skórne z limfocytów T (ziarniniak grzybiasty).²¹

Zespół hemofagocytarny

U pacjentów leczonych fingolimodem zgłaszano bardzo rzadkie przypadki zespołu hemofagocytarnego (HPS) zakończone zgonem w przebiegu zakażeń. Jest to rzadka choroba, opisywana w związku z zakażeniami oraz różnymi chorobami autoimmunologicznymi.²²

Dzieci i młodzież

W kontrolowanym badaniu klinicznym z udziałem dzieci i młodzieży (w wieku od 10 do mniej niż 18 lat) otrzymujących fingolimod, profil bezpieczeństwa był zasadniczo podobny do obserwowanego u pacjentów dorosłych. Jednakże zaobserwowano więcej zaburzeń neurologicznych i psychicznych, co wymaga zachowania szczególnej ostrożności w tej grupie wiekowej.²³

W badaniu z udziałem dzieci i młodzieży przypadki napadów drgawkowych zgłaszano u 5,6% pacjentów leczonych fingolimodem oraz u 0,9% pacjentów leczonych interferonem beta-1a.²⁴

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301 faks: + 48 22 49 21 309 strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl²⁵

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.²⁶