Właściwości farmakokinetyczne duloksetyny

Duloksetyna, substancja czynna preparatu Duloxetine +pharma dostępnego w postaci kapsułek dojelitowych twardych 30 mg i 60 mg, wykazuje charakterystyczne parametry farmakokinetyczne, które determinują jej działanie terapeutyczne oraz bezpieczeństwo stosowania. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę właściwości farmakokinetycznych leku z uwzględnieniem danych klinicznych i przedklinicznych.

Mechanizm działania

Duloksetyna działa jako inhibitor zwrotnego wychwytu serotoniny (5-HT) i noradrenaliny (NA). Wykazuje również słabe hamowanie zwrotnego wychwytu dopaminy, natomiast nie wykazuje istotnego powinowactwa do receptorów histaminowych, dopaminergicznych, cholinergicznych ani adrenergicznych. Dawkozależne działanie duloksetyny powoduje zwiększenie zewnątrzkomórkowego stężenia serotoniny i noradrenaliny w różnych obszarach mózgu, co potwierdzono w badaniach na modelach zwierzęcych. ¹

Działanie farmakodynamiczne

W badaniach przedklinicznych duloksetyna wykazała zdolność do normalizacji progu bólowego w różnych modelach bólu neuropatycznego oraz bólu wywołanego procesem zapalnym. Dodatkowo, obserwowano zmniejszenie nasilenia zachowań związanych z bólem w modelu ciągłego bólu. Mechanizm przeciwbólowego działania duloksetyny prawdopodobnie polega na wzmaganiu aktywności zstępujących szlaków hamowania bólu w ośrodkowym układzie nerwowym. ²

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Duże zaburzenia depresyjne

Skuteczność kliniczna duloksetyny została potwierdzona w szeroko zakrojonych badaniach klinicznych z udziałem 3158 pacjentów (1285 pacjento-lat ekspozycji) spełniających kryteria dużej depresji według DSM-IV. Zalecana dawka 60 mg raz na dobę wykazała skuteczność w trzech z trzech randomizowanych, kontrolowanych placebo badań z zastosowaniem podwójnie ślepej próby. Ogółem, skuteczność duloksetyny w dawkach dobowych 60-120 mg potwierdzono w pięciu z siedmiu randomizowanych, kontrolowanych placebo badań z podwójnie ślepą próbą u pacjentów ambulatoryjnych z rozpoznaniem dużego zaburzenia depresyjnego. ³

Poprawę stanu klinicznego mierzono za pomocą 17-punktowej Skali Depresji Hamiltona (HAM-D). Wykazano istotną statystycznie przewagę duloksetyny nad placebo zarówno w zakresie zmniejszenia całkowitej liczby punktów w skali HAM-D (obejmującej emocjonalne i somatyczne objawy depresji), jak i w liczbie pacjentów osiągających odpowiedź na leczenie oraz remisję choroby. Warto zaznaczyć, że jedynie niewielka liczba uczestników kluczowych badań klinicznych cierpiała na ciężką depresję (>25 punktów w skali HAM-D na początku badania). ^{25 punktów w skali HAM-D na początku badania).”>4}

Zapobieganie nawrotom depresji

Duloksetyna wykazała znaczącą skuteczność w zapobieganiu nawrotom depresji. W badaniu dotyczącym zapobiegania nawrotom, pacjenci którzy zareagowali na 12-tygodniowe leczenie ostrych epizodów z zastosowaniem duloksetyny w dawce 60 mg raz na dobę, zostali losowo przydzieleni do grupy kontynuującej przyjmowanie duloksetyny (60 mg raz na dobę) lub do grupy placebo przez kolejne 6 miesięcy. Grupa leczona duloksetyną wykazała statystycznie istotną przewagę nad grupą placebo (p=0,004) w zapobieganiu nawrotom depresji, mierzoną czasem do wystąpienia nawrotu. Częstość nawrotów w 6-miesięcznym okresie obserwacji wyniosła 17% w grupie pacjentów leczonych duloksetyną w porównaniu do 29% w grupie otrzymującej placebo. ⁵

W dłuższej perspektywie, w 52-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo z podwójnie ślepą próbą, u pacjentów z nawracającym dużym zaburzeniem depresyjnym leczonych duloksetyną, obserwowano znaczące wydłużenie okresu bezobjawowego (p<0,001) w porównaniu do pacjentów przydzielonych do grupy placebo. Wszyscy pacjenci uczestniczący wcześniej w fazie otwartej badania (28-34 tygodnie) uzyskali odpowiedź na leczenie duloksetyną w dawce 60-120 mg na dobę. W tym długoterminowym badaniu objawy depresji (p<0,001) wystąpiły u 14,4% pacjentów otrzymujących duloksetynę i u 33,1% pacjentów otrzymujących placebo. <sup data-drug="Duloxetine +pharma" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="W trwającym 52 tygodnie badaniu kontrolowanym placebo z podwójnie ślepą próbą, u pacjentów z nawracającym dużym zaburzeniem depresyjnym otrzymujących duloksetynę obserwowano znaczące wydłużenie okresu bezobjawowego (p<0,001) w porównaniu do pacjentów przyporządkowanych losowo do grupy placebo. U wszystkich pacjentów biorących wcześniej udział w fazie otwartej badania (od 28 do 34 tygodni) uzyskano odpowiedź na leczenie duloksetyną w dawce od 60 do 120 mg na dobę. W trwającym 52 tygodnie badaniu kontrolowanym placebo z podwójnie ślepą próbą objawy depresji (p6

Stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku

Skuteczność i bezpieczeństwo duloksetyny w dawce 60 mg raz na dobę u pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat) z depresją zostały ocenione w dedykowanym badaniu klinicznym. Wykazano istotną statystycznie różnicę w zmniejszaniu liczby punktów w skali HAMD17 u pacjentów otrzymujących duloksetynę w porównaniu z placebo. Tolerancja duloksetyny w dawce 60 mg raz na dobę u pacjentów w podeszłym wieku była porównywalna do obserwowanej u młodszych dorosłych. Należy jednak zachować ostrożność przy stosowaniu maksymalnej dawki (120 mg na dobę) u osób w podeszłym wieku, ze względu na ograniczone dane kliniczne w tej grupie wiekowej. ⁷

Dane przedkliniczne o bezpieczeństwie

Badania przedkliniczne dostarczyły cennych informacji na temat profilu bezpieczeństwa duloksetyny:

Genotoksyczność i rakotwórczość

Duloksetyna nie wykazała działania genotoksycznego w standardowym zestawie testów ani działania rakotwórczego u szczurów. W wątrobie szczurów zaobserwowano wielojądrzaste komórki, jednak bez towarzyszących zmian histopatologicznych. Mechanizm powstawania tych zmian oraz ich znaczenie kliniczne pozostają niewyjaśnione. ⁸

U samic myszy otrzymujących duloksetynę przez 2 lata zaobserwowano zwiększoną częstość występowania gruczolaków i raków wątroby, jednak tylko przy dużej dawce (144 mg/kg/dobę). Efekt ten przypisywano indukcji wątrobowych enzymów mikrosomalnych. Znaczenie tych danych uzyskanych w badaniach na myszach dla człowieka nie jest w pełni wyjaśnione. ⁹

Wpływ na rozrodczość

U samic szczurów otrzymujących duloksetynę (45 mg/kg/dobę) przed i podczas kojarzenia się oraz we wczesnej ciąży wystąpiło kilka niekorzystnych efektów:

• zmniejszenie spożycia pokarmu i masy ciała
• zaburzenia cyklu rujowego
• zmniejszenie wskaźnika żywych urodzeń i przeżycia potomstwa
• opóźnienie wzrostu potomstwa

Efekty te obserwowano przy układowym narażeniu odpowiadającym maksymalnej ekspozycji klinicznej (AUC). ¹⁰

Toksyczność rozwojowa

W badaniach embriotoksyczności u królików zaobserwowano zwiększoną częstość występowania wad rozwojowych w obrębie układu sercowo-naczyniowego i układu kostnego. Efekty te wystąpiły przy układowym narażeniu mniejszym niż maksymalna ekspozycja kliniczna (AUC). W innym badaniu, w którym stosowano większą dawkę duloksetyny w postaci innej soli, nie zaobserwowano żadnych wad rozwojowych. ¹¹

W badaniach toksyczności w okresie przed- i poporodowym u szczurów, duloksetyna wywoływała objawy niepożądane w zachowaniu potomstwa przy układowym narażeniu mniejszym niż maksymalna ekspozycja kliniczna (AUC). ¹²

Wpływ na młode osobniki

Badania przeprowadzone na młodych szczurach wykazały przemijające działania neurobehawioralne oraz inne efekty:

• istotne zmniejszenie masy ciała
• zmniejszenie spożycia pokarmu
• indukcję enzymów wątrobowych
• wakuolizację wątrobowokomórkową

Efekty te obserwowano po zastosowaniu dawki 45 mg/kg mc./dobę. Ogólny profil toksyczności duloksetyny u młodych szczurów był zbliżony do tego, jaki występuje u dorosłych szczurów. Dawkę niepowodującą działań niepożądanych określono jako 20 mg/kg mc./dobę. ¹³