Właściwości farmakodynamiczne

Duloksetyna, substancja czynna leku Duloxetine +pharma, należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako „Inne leki przeciwdepresyjne” (kod ATC: N06AX21). Działanie leku opiera się na złożonych mechanizmach farmakodynamicznych, które warunkują jego skuteczność w leczeniu zaburzeń depresyjnych oraz działanie przeciwbólowe.¹

Mechanizm działania

Podstawowym mechanizmem działania duloksetyny jest hamowanie zwrotnego wychwytu dwóch neuroprzekaźników: serotoniny (5-HT) oraz noradrenaliny (NA). Badania wykazały, że duloksetyna wykazuje również słabe działanie hamujące na wychwyt zwrotny dopaminy. Co istotne, substancja nie wykazuje istotnego powinowactwa do receptorów histaminowych, dopaminergicznych, cholinergicznych ani adrenergicznych. Badania na modelach zwierzęcych potwierdziły, że duloksetyna w sposób zależny od dawki zwiększa zewnątrzkomórkowe stężenia serotoniny i noradrenaliny w różnych obszarach mózgu.²

Działanie przeciwbólowe

W badaniach przedklinicznych z wykorzystaniem różnorodnych modeli eksperymentalnych duloksetyna wykazywała istotne właściwości przeciwbólowe. Obserwowano normalizację progu bólowego w modelach bólu neuropatycznego oraz bólu związanego z procesem zapalnym. Dodatkowo lek zmniejszał nasilenie zachowań związanych z bólem w modelach ciągłego bólu. Mechanizm działania przeciwbólowego duloksetyny opiera się najprawdopodobniej na wzmaganiu aktywności zstępujących szlaków hamowania bólu w ośrodkowym układzie nerwowym.³

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Duże zaburzenia depresyjne

Skuteczność duloksetyny w leczeniu dużych zaburzeń depresyjnych została gruntownie udokumentowana w szeregu badań klinicznych. Kluczowe badanie objęło 3158 pacjentów (co odpowiada 1285 pacjento-lat ekspozycji), którzy spełniali kryteria dużej depresji według klasyfikacji DSM-IV. Skuteczność zalecanej dawki 60 mg raz na dobę potwierdzono we wszystkich trzech randomizowanych, kontrolowanych placebo badaniach z zastosowaniem metodyki podwójnie ślepej próby. Badania te przeprowadzono w populacji dorosłych pacjentów ambulatoryjnych z rozpoznaniem dużych zaburzeń depresyjnych, stosując ustaloną dawkę leku.⁴

Ogółem skuteczność duloksetyny w zakresie dawek dobowych 60-120 mg została potwierdzona w pięciu z siedmiu randomizowanych, kontrolowanych placebo badań z zastosowaniem podwójnie ślepej próby. Badania te również przeprowadzono u ambulatoryjnych pacjentów z rozpoznaniem dużego zaburzenia depresyjnego, stosując ustalone dawki leku.⁵

Ocena skuteczności w badaniach klinicznych

Skuteczność przeciwdepresyjna duloksetyny została potwierdzona poprzez ocenę poprawy w 17-punktowej Skali Depresji Hamiltona (HAM-D), uwzględniającej zarówno emocjonalne, jak i somatyczne objawy depresji. U pacjentów leczonych duloksetyną odnotowano istotną statystycznie większą poprawę w porównaniu z grupą otrzymującą placebo. Również liczba pacjentów, u których osiągnięto odpowiedź na leczenie i remisję choroby, była istotnie statystycznie większa w grupie przyjmującej duloksetynę. Warto zaznaczyć, że jedynie niewielka liczba pacjentów uczestniczących w kluczowych badaniach klinicznych charakteryzowała się ciężką depresją (powyżej 25 punktów w skali HAM-D na początku badania).^{25 punktów w skali HAM-D na początku badania).”>6}

Zapobieganie nawrotom depresji

Duloksetyna wykazuje skuteczność w zapobieganiu nawrotom depresji, co potwierdzono w specjalnie zaprojektowanym badaniu klinicznym. Pacjenci, którzy odpowiedzieli na 12-tygodniowe leczenie ostrych epizodów depresyjnych duloksetyną w dawce 60 mg raz na dobę w warunkach badania otwartego, zostali następnie losowo przydzieleni do grupy kontynuującej leczenie duloksetyną (60 mg raz na dobę) lub do grupy otrzymującej placebo przez kolejne 6 miesięcy. Analiza wyników wykazała statystycznie istotną przewagę duloksetyny nad placebo (p=0,004) w zakresie pierwszorzędowego punktu końcowego, jakim było zapobieganie nawrotom depresji, mierzone czasem do wystąpienia nawrotu. Częstość nawrotów w 6-miesięcznym okresie obserwacyjnym wyniosła 17% w grupie otrzymującej duloksetynę, podczas gdy w grupie placebo odsetek ten był znacząco wyższy i wyniósł 29%.⁷

Długoterminowa skuteczność duloksetyny w zapobieganiu nawrotom została również potwierdzona w 52-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo z podwójnie ślepą próbą, przeprowadzonym u pacjentów z nawracającym dużym zaburzeniem depresyjnym. Pacjenci przyjmujący duloksetynę wykazywali znaczące wydłużenie okresu bezobjawowego (p<0,001) w porównaniu z pacjentami z grupy placebo. Wszyscy uczestnicy badania przed fazą randomizowaną brali udział w fazie otwartej (trwającej od 28 do 34 tygodni), podczas której uzyskali odpowiedź na leczenie duloksetyną w dawce od 60 do 120 mg na dobę. W trakcie 52-tygodniowego okresu z podwójnie ślepą próbą objawy depresji wystąpiły u 14,4% pacjentów leczonych duloksetyną, podczas gdy w grupie placebo odsetek ten był ponad dwukrotnie wyższy i wyniósł 33,1% (p<0,001).<sup data-drug="Duloxetine +pharma" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W trwającym 52 tygodnie badaniu kontrolowanym placebo z podwójnie ślepą próbą, u pacjentów z nawracającym dużym zaburzeniem depresyjnym otrzymujących duloksetynę obserwowano znaczące wydłużenie okresu bezobjawowego (p<0,001) w porównaniu do pacjentów przyporządkowanych losowo do grupy placebo. U wszystkich pacjentów biorących wcześniej udział w fazie otwartej badania (od 28 do 34 tygodni) uzyskano odpowiedź na leczenie duloksetyną w dawce od 60 do 120 mg na dobę. W trwającym 52 tygodnie badaniu kontrolowanym placebo z podwójnie ślepą próbą objawy depresji (p8

Skuteczność u osób w podeszłym wieku

Skuteczność duloksetyny została również oceniona w specjalnym badaniu u pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat) z depresją. Wyniki wykazały istotną statystycznie różnicę w zmniejszaniu liczby punktów w skali HAMD17 u pacjentów otrzymujących duloksetynę w dawce 60 mg raz na dobę w porównaniu z grupą placebo. Tolerancja leku w tej grupie wiekowej była porównywalna z obserwowaną u młodszych dorosłych. Należy jednak zaznaczyć, że dane dotyczące stosowania maksymalnej dawki 120 mg na dobę u osób w podeszłym wieku są ograniczone, dlatego zalecana jest ostrożność podczas leczenia pacjentów z tej grupy wiekowej.⁹

Dane przedkliniczne o bezpieczeństwie

Badania genotoksyczności i kancerogenności

Dane przedkliniczne dotyczące duloksetyny wskazują na brak genotoksyczności w standardowych testach laboratoryjnych. Substancja nie wykazywała również działania rakotwórczego w badaniach na szczurach. Podczas badań u szczurów zaobserwowano jednak obecność wielojądrzastych komórek w wątrobie, którym nie towarzyszyły inne zmiany histopatologiczne. Mechanizm powstawania tych zmian oraz ich potencjalne znaczenie kliniczne pozostają niewyjaśnione.¹⁰

W badaniach kancerogenności u myszy otrzymujących duloksetynę przez 2 lata zaobserwowano zwiększoną częstość występowania gruczolaków i raków wątroby, jednak tylko przy stosowaniu dużej dawki (144 mg/kg/dobę). Efekt ten przypisywano indukcji wątrobowych enzymów mikrosomalnych. Znaczenie tych obserwacji dla bezpieczeństwa stosowania leku u ludzi pozostaje nieustalone.¹¹

Wpływ na rozrodczość

Badania na zwierzętach wykazały, że duloksetyna może wpływać na procesy rozrodcze. U samic szczurów otrzymujących duloksetynę w dawce 45 mg/kg/dobę przed i podczas kojarzenia oraz we wczesnej ciąży obserwowano:

• zmniejszenie spożycia pokarmu
• redukcję masy ciała
• zaburzenia cyklu rujowego
• zmniejszenie wskaźnika żywych urodzeń
• obniżenie wskaźnika przeżycia potomstwa
• opóźnienie wzrostu potomstwa

Efekty te występowały przy poziomie ekspozycji układowej odpowiadającej maksymalnej ekspozycji klinicznej (AUC).¹²

Podczas badań embriotoksyczności u królików, ekspozycja na duloksetynę na poziomie niższym niż maksymalna ekspozycja kliniczna (AUC) prowadziła do zwiększonej częstości występowania wad rozwojowych w obrębie układu sercowo-naczyniowego i układu kostnego. Interesujące jest, że w innym badaniu, w którym zastosowano większą dawkę duloksetyny, lecz w postaci innej soli, takich wad rozwojowych nie zaobserwowano.¹³

W badaniach toksyczności w okresie przed- i poporodowym u szczurów, duloksetyna powodowała objawy niepożądane w zachowaniu potomstwa przy ekspozycji układowej niższej niż maksymalna ekspozycja kliniczna (AUC).¹⁴

Badania na młodych zwierzętach

Badania przeprowadzone na młodych szczurach wykazały szereg działań niepożądanych po zastosowaniu duloksetyny, w tym:

• przemijające działania neurobehawioralne
• istotne zmniejszenie masy ciała
• redukcję spożycia pokarmu
• indukcję enzymów wątrobowych
• wakuolizację wątrobowokomórkową

Efekty te występowały po podaniu dawki 45 mg/kg mc./dobę. Ogólny profil toksyczności duloksetyny u młodych szczurów był zbliżony do obserwowanego u osobników dorosłych. Dawkę niepowodującą działań niepożądanych określono jako 20 mg/kg mc./dobę.¹⁵