Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Ocena bezpieczeństwa przedklinicznego duloksetyny opiera się na szeregu badań obejmujących testy genotoksyczności, badania rakotwórczości, ocenę wpływu na funkcje rozrodcze oraz badania toksyczności rozwojowej i poporodowej. Dane te stanowią istotny element oceny bezpieczeństwa leku przed wprowadzeniem go do praktyki klinicznej.¹

Ocena genotoksyczności

Przeprowadzone standardowe testy genotoksyczności nie wykazały potencjału genotoksycznego duloksetyny, co stanowi istotny element oceny bezpieczeństwa substancji czynnej.²

Badania rakotwórczości

W ramach oceny potencjału rakotwórczego duloksetyny przeprowadzono długoterminowe badania na gryzoniach (szczurach i myszach). W badaniach rakotwórczości na szczurach nie zaobserwowano działania rakotwórczego substancji, jednak stwierdzono obecność wielojądrzastych komórek wątrobowych, którym nie towarzyszyły inne zmiany histopatologiczne. Mechanizm powstawania tych zmian oraz ich znaczenie kliniczne pozostają niewyjaśnione.³

U samic myszy otrzymujących duloksetynę przez okres 2 lat zaobserwowano zwiększoną częstość występowania gruczolaków i raków wątroby, jednak efekt ten występował wyłącznie przy zastosowaniu dużej dawki wynoszącej 144 mg/kg/dobę. Zjawisko to przypisywano indukcji wątrobowych enzymów mikrosomalnych. Znaczenie tych obserwacji dla bezpieczeństwa stosowania leku u ludzi nie zostało jednoznacznie określone.⁴

Wpływ na funkcje rozrodcze

W badaniach przedklinicznych oceniono wpływ duloksetyny na funkcje rozrodcze samic szczurów. U zwierząt otrzymujących dawkę 45 mg/kg/dobę przed i podczas kojarzenia oraz we wczesnej ciąży zaobserwowano szereg niekorzystnych efektów, w tym:⁵

• Zmniejszenie spożycia pokarmu – ograniczenie przyjmowania pokarmu przez samice szczurów
• Zmniejszenie masy ciała – utrata masy ciała u badanych zwierząt
• Zaburzenia cyklu rujowego – nieprawidłowości w przebiegu naturalnego cyklu płciowego samic
• Zmniejszenie wskaźnika żywych urodzeń – obniżona liczba żywych urodzeń
• Zmniejszenie przeżycia potomstwa – wyższa śmiertelność wśród urodzonych młodych
• Opóźnienie wzrostu potomstwa – zahamowanie prawidłowego rozwoju młodych osobników

Co istotne, efekty te obserwowano przy układowym narażeniu odpowiadającym maksymalnej ekspozycji klinicznej (AUC), co może wskazywać na potencjalne ryzyko dla ludzi.⁶

Badania embriotoksyczności

W badaniach embriotoksyczności prowadzonych na królikach wykazano zwiększoną częstość występowania wad rozwojowych w obrębie układu sercowo-naczyniowego i układu kostnego. Istotne jest, że efekty te obserwowano przy układowym narażeniu mniejszym niż maksymalna ekspozycja kliniczna (AUC), co sugeruje potencjalne ryzyko dla ludzi.⁷

Jednocześnie w innym badaniu, w którym zastosowano wyższą dawkę duloksetyny, ale w postaci innej soli, nie zaobserwowano wad rozwojowych, co wskazuje na możliwy wpływ postaci chemicznej leku na jego działanie teratogenne.⁸

Toksyczność przed- i poporodowa

W badaniach toksyczności w okresie przed- i poporodowym u szczurów, duloksetyna wywoływała objawy niepożądane w zachowaniu potomstwa przy układowym narażeniu mniejszym niż maksymalna ekspozycja kliniczna (AUC). Obserwacja ta ma istotne znaczenie dla oceny bezpieczeństwa stosowania leku w okresie ciąży i karmienia piersią.⁹

Badania na młodych zwierzętach

W badaniach przeprowadzonych na młodych szczurach, po podaniu duloksetyny w dawce 45 mg/kg mc./dobę obserwowano szereg efektów, w tym:¹⁰

• Przemijające działania neurobehawioralne – przejściowe zmiany zachowania i funkcji neurologicznych
• Istotne zmniejszenie masy ciała – znacząca utrata masy ciała w porównaniu do grupy kontrolnej
• Zmniejszenie spożycia pokarmu – ograniczenie przyjmowania pokarmu
• Indukcję enzymów wątrobowych – zwiększoną aktywność enzymów wątrobowych
• Wakuolizację wątrobowokomórkową – zmiany strukturalne w komórkach wątroby

Ogólny profil toksyczności duloksetyny obserwowany u młodych szczurów był zbliżony do profilu obserwowanego u osobników dorosłych. Na podstawie przeprowadzonych badań ustalono, że dawka niepowodująca działań niepożądanych (NOAEL – No Observed Adverse Effect Level) wynosi 20 mg/kg mc./dobę.¹¹