Wprowadzenie do farmakokinetyki escytalopramu

Escytalopram, substancja czynna produktu leczniczego Depralin 10 mg w postaci tabletek powlekanych, charakteryzuje się specyficznymi właściwościami farmakokinetycznymi, które determinują jego działanie terapeutyczne. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis procesów farmakologicznych, jakim podlega escytalopram w organizmie człowieka, z uwzględnieniem różnic w populacjach specjalnych.¹

Procesy farmakokinetyczne escytalopramu

Wchłanianie

Wchłanianie escytalopramu jest prawie całkowite i nie zależy od przyjmowanych pokarmów. Średni czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia (Tmax) po wielokrotnym podaniu wynosi 4 godziny. Analogicznie jak w przypadku racemicznej mieszaniny cytalopramu, bezwzględna biodostępność escytalopramu oszacowana została na około 80%.²

Dystrybucja

Po podaniu doustnym escytalopram charakteryzuje się pozorną objętością dystrybucji (Vd,β/F) wynoszącą od 12 do 26 l/kg masy ciała. Substancja wiąże się z białkami osocza w stopniu poniżej 80%. Podobnie niski stopień wiązania z białkami osocza wykazują główne metabolity escytalopramu.³

Metabolizm

Metabolizm escytalopramu odbywa się głównie w wątrobie, gdzie powstają aktywne farmakologicznie pochodne demetylowane i didemetylowane. Alternatywną ścieżką metaboliczną jest utlenienie azotu, prowadzące do powstania metabolitu w postaci N-tlenku. Zarówno substancja macierzysta, jak i jej metabolity są częściowo wydalane w postaci glukuronidów.⁴

Po wielokrotnym podawaniu, średnie stężenie metabolitu demetylowanego wynosi 28-31% stężenia escytalopramu, natomiast stężenie metabolitu didemetylowanego jest niższe niż 5% stężenia substancji macierzystej. Głównym enzymem odpowiedzialnym za biotransformację escytalopramu do metabolitu demetylowanego jest CYP2C19. W przemianach metabolicznych prawdopodobnie uczestniczą także izoenzymy CYP3A4 i CYP2D6.<sup data-drug="Depralin" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Po podaniu wielokrotnym średnie stężenie metabolitu demetylowanego i didemetylowanego wynosi odpowiednio 28 do 31% i 5

Wydalanie

Okres półtrwania w fazie eliminacji (T½β) escytalopramu po wielokrotnym podaniu wynosi około 30 godzin. Klirens osoczowy po podaniu doustnym (Cloral) kształtuje się na poziomie 0,6 l/min. Główne metabolity escytalopramu charakteryzują się znacznie dłuższym okresem półtrwania niż związek macierzysty.⁶

Eliminacja escytalopramu i jego metabolitów zachodzi dwiema drogami: wątrobową (metaboliczną) oraz nerkową. Zdecydowana większość dawki leku jest wydalana z moczem w postaci metabolitów.⁷

Liniowość farmakokinetyki

Farmakokinetyka escytalopramu ma charakter liniowy. Stan stacjonarny stężenia leku w osoczu jest osiągany w ciągu tygodnia stosowania. Przy dawce dobowej 10 mg średnie stężenie w stanie stacjonarnym wynosi 50 nmol/l, z zakresem 20-125 nmol/l.⁸

Farmakokinetyka w populacjach specjalnych

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku (powyżej 65 lat) obserwuje się istotne spowolnienie eliminacji escytalopramu w porównaniu z młodszymi pacjentami. Ekspozycja na lek (AUC) jest większa o około 50% u osób starszych w porównaniu z młodymi, zdrowymi ochotnikami.⁹

Zaburzenia czynności wątroby

Pacjenci z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby (według klasyfikacji Child-Pugh, kryteria A i B) wykazują istotne zmiany parametrów farmakokinetycznych escytalopramu. Okres półtrwania leku jest u nich około dwukrotnie dłuższy, a ekspozycja na lek zwiększa się o około 60% w porównaniu z osobami z prawidłową funkcją wątroby.¹⁰

Zaburzenia czynności nerek

Badania dotyczące racemicznej mieszaniny cytalopramu u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek (klirens kreatyniny 10-53 ml/min) wykazały wydłużenie okresu półtrwania oraz nieznaczny wzrost ekspozycji na lek. Nie przeprowadzono bezpośrednich badań stężeń metabolitów escytalopramu w osoczu u pacjentów z niewydolnością nerek, jednak istnieje prawdopodobieństwo ich zwiększenia.¹¹

Polimorfizm genetyczny

Polimorfizm genetyczny enzymów cytochromu P450 ma istotny wpływ na farmakokinetykę escytalopramu. U osób wolno metabolizujących leki przy udziale izoenzymu CYP2C19 stężenie escytalopramu w osoczu było dwukrotnie wyższe niż u osób z szybkim metabolizmem. Z kolei polimorfizm izoenzymu CYP2D6 nie powodował istotnych zmian w ekspozycji na escytalopram.¹²

Parametry farmakokinetyczne escytalopramu