Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Depralin

Badania przedkliniczne stanowią istotny element oceny bezpieczeństwa leku przed wprowadzeniem go do stosowania u ludzi. W przypadku escytalopramu (składnik aktywny leku Depralin) wykorzystano zarówno dane uzyskane bezpośrednio dla tej substancji, jak i wyniki badań przeprowadzonych dla cytalopramu, ze względu na podobny profil toksykologiczno-kinetyczny obu związków. Należy zaznaczyć, że nie przeprowadzono pełnego zestawu konwencjonalnych badań przedklinicznych specyficznie dla escytalopramu.¹

Kardiotoksyczność w badaniach na szczurach

W toksykologicznych badaniach porównawczych przeprowadzonych na szczurach wykazano, że zarówno escytalopram, jak i cytalopram mogą wywoływać szkodliwe działanie na układ sercowo-naczyniowy. Obserwowano m.in. zastoinową niewydolność serca po kilkutygodniowym podawaniu dawek wywołujących ogólne działanie toksyczne. Co istotne, kardiotoksyczność wydawała się bardziej skorelowana z maksymalnymi stężeniami escytalopramu w osoczu niż z całkowitą ekspozycją ogólnoustrojową mierzoną wartością AUC (pole pod krzywą stężenia w czasie).²

Analizując stosunek parametrów farmakologicznych obserwowanych w badaniach na zwierzętach do tych występujących podczas stosowania klinicznego stwierdzono, że maksymalne stężenia w osoczu, które nie powodowały działań niepożądanych, były 8-krotnie wyższe od osiąganych podczas stosowania klinicznego. Wartość AUC dla escytalopramu była tylko 3-4 razy większa od ekspozycji podczas stosowania klinicznego. Dla S-enancjomeru cytalopramu wartości AUC były 6-7 razy wyższe od ekspozycji uzyskiwanej podczas stosowania klinicznego. Obserwowane efekty kardiotoksyczne są prawdopodobnie związane z silnym wpływem na aminy biogenne, co ma charakter wtórny w stosunku do pierwotnego działania farmakologicznego. Skutkuje to zmianami hemodynamicznymi (zmniejszenie przepływu krwi w naczyniach wieńcowych) i niedokrwieniem, jednak dokładny mechanizm kardiotoksycznego działania escytalopramu u szczurów pozostaje niejasny.³

Warto podkreślić, że doświadczenie kliniczne dotyczące stosowania cytalopramu oraz dane zgromadzone podczas badań klinicznych z zastosowaniem escytalopramu nie wykazały korelacji między wynikami badań przedklinicznych a działaniami obserwowanymi podczas stosowania klinicznego u ludzi.⁴

Wpływ na metabolizm fosfolipidów

W trakcie badań przedklinicznych obserwowano zwiększenie stężenia fosfolipidów w niektórych tkankach u szczurów, m.in. w płucach, najądrzach oraz wątrobie po dłuższych okresach podawania escytalopramu i cytalopramu. Zmiany w najądrzach i wątrobie stwierdzano podczas ekspozycji podobnej do występującej u człowieka. Efekt ten jest odwracalny po zakończeniu leczenia. Zjawisko odkładania się fosfolipidów (fosfolipidoza) u zwierząt obserwowano również przy podawaniu wielu innych leków o właściwościach kationów amfifilnych. Należy jednak zaznaczyć, że nie zostało ustalone, czy zjawisko to ma istotne znaczenie kliniczne dla człowieka.⁵

Wpływ na rozwój embrionalny i płodowy

W badaniach toksycznego wpływu na rozwój przeprowadzonych na szczurach zaobserwowano działanie embriotoksyczne escytalopramu. Efekty te obejmowały:

• Zmniejszenie masy ciała płodu
• Przemijające opóźnienie kostnienia

Powyższe działania występowały przy ekspozycji wyrażonej wartością AUC większej od ekspozycji osiągniętej podczas klinicznego stosowania produktu. Istotnym jest fakt, że w badaniach nie odnotowano zwiększonej częstości występowania wad rozwojowych.⁶

Wpływ na rozwój pre- i postnatalny

Badania dotyczące rozwoju w okresie przed- i pourodzeniowym wykazały zmniejszoną przeżywalność potomstwa w okresie laktacji. Efekt ten obserwowano przy ekspozycji wyrażonej wartością AUC większej od osiągniętej podczas klinicznego stosowania produktu.⁷

Wpływ na płodność

Dane dotyczące zwierząt wykazały, że cytalopram wywołuje szereg niekorzystnych efektów związanych z płodnością, w tym:

• Zmniejszenie wskaźników płodności i ciążowego
• Redukcję liczby implantacji
• Powstawanie nieprawidłowego nasienia

Efekty te występowały po narażeniu znacznie przekraczającym ekspozycję uzyskiwaną u ludzi. Należy zaznaczyć, że brak dostępnych analogicznych danych pochodzących od zwierząt i dotyczących specyficznie escytalopramu.⁸