Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Walproinian sodu, substancja czynna produktu Depakine Chronosphere, wchodzi w liczne interakcje z innymi lekami, zarówno wpływając na ich działanie, jak i podlegając wpływowi innych substancji. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis najważniejszych interakcji farmakologicznych z uwzględnieniem ich mechanizmu oraz zalecanych postępowań klinicznych.¹

Wpływ walproinianu na inne leki

Leki neuropsychiatryczne: Walproinian może nasilać działanie neuroleptyków, inhibitorów MAO, leków przeciwdepresyjnych oraz benzodiazepin. Przy jednoczesnym stosowaniu tych leków konieczna jest ścisła obserwacja kliniczna pacjentów oraz ewentualna modyfikacja dawkowania.²

Lit: Walproinian nie wpływa na stężenie litu w surowicy krwi.³

Leki przeciwpadaczkowe:

• Fenobarbital: Walproinian może podwyższać stężenie fenobarbitalu w osoczu poprzez hamowanie jego metabolizmu wątrobowego. Może to powodować nadmierne uspokojenie, szczególnie u dzieci. Zaleca się monitorowanie kliniczne przez pierwsze 15 dni leczenia skojarzonego oraz niezwłoczne zmniejszenie dawki fenobarbitalu w przypadku wystąpienia objawów sedacji oraz, w razie potrzeby, oznaczenie stężenia fenobarbitalu w osoczu.⁴
• Prymidon: Walproinian może zwiększać stężenie prymidonu w osoczu i nasilać jego działania niepożądane (głównie nadmierne uspokojenie). Objawy te zazwyczaj ustępują podczas długotrwałej terapii. Zalecana jest obserwacja kliniczna, szczególnie na początku leczenia skojarzonego oraz dostosowanie dawkowania w razie potrzeby.⁵
• Fenytoina: Walproinian może zwiększać stężenie całkowitej fenytoiny w osoczu. Dodatkowo wypiera fenytoinę z połączeń z białkami osocza, zwiększając stężenie wolnej fenytoiny, co może prowadzić do objawów przedawkowania. Zalecana jest obserwacja kliniczna oraz, w przypadku oznaczania stężenia fenytoiny, ocena frakcji wolnej, niezwiązanej z białkami.⁶
• Karbamazepina: Walproinian sodu może nasilać toksyczne działanie karbamazepiny. Konieczna jest obserwacja kliniczna, szczególnie na początku leczenia skojarzonego, oraz ewentualne dostosowanie dawkowania.⁷
• Lamotrygina: Walproinian sodu zmniejsza metabolizm lamotryginy i niemal dwukrotnie wydłuża jej okres półtrwania, co może prowadzić do zwiększonej toksyczności lamotryginy, w tym ryzyka wystąpienia ciężkiej wysypki. Przy jednoczesnym stosowaniu tych leków wskazana jest obserwacja kliniczna oraz dostosowanie (zmniejszenie) dawki lamotryginy.⁸
• Felbamat: Kwas walproinowy może zmniejszać średni czas eliminacji felbamatu do 16%.⁹
• Rufinamid: Kwas walproinowy może zwiększać stężenie rufinamidu w osoczu. Wzrost ten jest zależny od stężenia kwasu walproinowego. Należy zachować szczególną ostrożność u dzieci, ponieważ efekt ten jest silniejszy w tej populacji.¹⁰

Inne leki:

• Zydowudyna: Walproinian sodu może zwiększać stężenie zydowudyny w osoczu, co może prowadzić do nasilenia jej toksyczności.¹¹
• Olanzapina: Kwas walproinowy może obniżać stężenie olanzapiny w osoczu.¹²
• Propofol: Kwas walproinowy może zwiększać stężenie propofolu we krwi. Przy jednoczesnym stosowaniu tych leków należy rozważyć zmniejszenie dawki propofolu.¹³

Wpływ innych leków na walproinian

Leki przeciwpadaczkowe indukujące enzymy wątrobowe (fenytoina, fenobarbital, karbamazepina) mogą zmniejszać stężenie kwasu walproinowego we krwi. W przypadku leczenia skojarzonego konieczne jest dostosowanie dawek leków stosownie do ich stężenia w osoczu.¹⁴

Felbamat: Jednoczesne stosowanie felbamatu i walproinianu sodu zmniejsza średni czas eliminacji kwasu walproinowego o 22% do 50%, co w konsekwencji zwiększa stężenie kwasu walproinowego we krwi. Zalecane jest monitorowanie dawkowania walproinianu.¹⁵

Fenytoina, fenobarbital: Stężenie metabolitów kwasu walproinowego może być zwiększone podczas jednoczesnego stosowania z fenytoiną lub fenobarbitalem. U pacjentów leczonych tymi lekami konieczna jest uważna obserwacja pod kątem wystąpienia hiperamonemii.¹⁶

Meflochina: Może przyspieszać metabolizm kwasu walproinowego i wywoływać drgawki. Podczas skojarzonego leczenia mogą wystąpić napady padaczkowe.¹⁷

Leki silnie wiążące się z białkami krwi: Przy jednoczesnym stosowaniu walproinianu i leków silnie wiążących się z białkami krwi (np. kwas acetylosalicylowy), stężenie wolnego kwasu walproinowego w surowicy może być zwiększone.¹⁸

Środki przeciwzakrzepowe zależne od witaminy K: W przypadku jednoczesnego stosowania walproinianu i leków przeciwzakrzepowych, które są antagonistami witaminy K, zaleca się monitorowanie wskaźnika protrombinowego.¹⁹

Cymetydyna, erytromycyna: Jednoczesne stosowanie tych leków z walproinianem może prowadzić do zwiększenia stężenia kwasu walproinowego we krwi na skutek hamowania jego metabolizmu w wątrobie.²⁰

Antybiotyki typu karbapenemu (panipenem, meropenem, imipenem): Zwiększają ryzyko wystąpienia napadów padaczkowych z powodu znacznego zmniejszenia stężenia kwasu walproinowego we krwi (od 60% do 100% w ciągu dwóch dni). Przy jednoczesnym stosowaniu tych antybiotyków z walproinianem zaleca się dokładne monitorowanie stężenia kwasu walproinowego we krwi.²¹

Ryfampicyna: Może zmniejszać stężenie kwasu walproinowego we krwi i prowadzić do braku skuteczności klinicznej walproinianu. W razie jednoczesnego stosowania może być konieczne dostosowanie dawki walproinianu.²²

Inhibitory proteazy: Inhibitory proteazy, takie jak lopinawir i rytonawir, stosowane jednocześnie z walproinianem, zmniejszają jego stężenie w osoczu.²³

Cholestyramina: Stosowana jednocześnie może prowadzić do zmniejszenia stężenia walproinianu w osoczu.²⁴

Interakcje związane z ryzykiem uszkodzenia wątroby

• Należy unikać jednoczesnego stosowania salicylanów u dzieci poniżej 3 lat z powodu ryzyka toksycznego działania na wątrobę.²⁵
• Jednoczesne stosowanie walproinianu i kilku leków przeciwpadaczkowych zwiększa ryzyko uszkodzenia wątroby, szczególnie u małych dzieci.²⁶
• Jednoczesne stosowanie kanabidiolu zwiększa aktywność aminotransferaz. W badaniach klinicznych u pacjentów w każdym wieku jednocześnie stosujących kanabidiol w dawkach od 10 do 25 mg/kg mc. oraz walproinian u 19% pacjentów odnotowano ponad 3-krotny wzrost aktywności AIAT w stosunku do górnej granicy normy. Należy wprowadzić odpowiednie monitorowanie czynności wątroby oraz rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia w przypadku istotnych nieprawidłowości parametrów wątrobowych.²⁷

Inne istotne interakcje

Leki skoniugowane z piwalanem: Należy unikać jednoczesnego podawania walproinianu i leków skoniugowanych z piwalanem (takich jak cefditoren piwoksylu, adefowir dipiwoksylu, piwmecylinam i piwampicylina) ze względu na zwiększone ryzyko niedoboru karnityny. Pacjenci, u których nie można uniknąć jednoczesnego stosowania, powinni być uważnie obserwowani pod kątem wystąpienia objawów hipokarnitynemii.²⁸

Topiramat, acetazolamid: Występowanie encefalopatii i/lub hiperamonemii było związane z jednoczesnym stosowaniem walproinianu i topiramatu lub acetazolamidu. Pacjenci leczeni jednocześnie tymi lekami powinni być uważnie obserwowani pod kątem wystąpienia objawów encefalopatii spowodowanej hiperamonemią.²⁹

Kwetiapina: Jednoczesne stosowanie walproinianu i kwetiapiny może zwiększyć ryzyko wystąpienia neutropenii/leukopenii.³⁰

Produkty lecznicze zawierające estrogen, w tym hormonalne środki antykoncepcyjne: Estrogeny są induktorami izoform enzymu UDP-glukuronylotransferazy (UGT) uczestniczącego w procesie glukuronidacji walproinianu. Mogą zwiększać klirens walproinianu, co prowadzi do zmniejszenia jego stężenia w osoczu i potencjalnie zmniejsza skuteczność. Należy rozważyć kontrolowanie stężenia walproinianu w osoczu. Z drugiej strony, walproinian nie pobudza układu enzymów wątrobowych, a więc nie wpływa na skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych zawierających estrogeny i progesteron.³¹

Interakcje z alkoholem

Istnieje możliwość, że leki mogące powodować uszkodzenie wątroby, jak również alkohol, mogą zwiększać toksyczne działanie kwasu walproinowego na wątrobę. Z tego powodu, jednoczesne spożywanie alkoholu podczas terapii walproinianem sodu jest przeciwwskazane.³²

Alkohol może nasilić działanie sedatywne kwasu walproinowego, co prowadzi do zwiększonego spowolnienia psychoruchowego. Ponadto, metabolizm alkoholu i walproinianu odbywa się przy udziale tych samych szlaków enzymatycznych w wątrobie, co może prowadzić do konkurencji metabolicznej i zwiększonego ryzyka hepatotoksyczności. Pacjentom należy stanowczo odradzać spożywanie alkoholu podczas terapii produktem Depakine Chronosphere.

Dodatkowe uwagi kliniczne

• Wpływ na diagnostykę: Kwas walproinowy jest częściowo metabolizowany do związków ketonowych, co może dawać fałszywie pozytywne wyniki testów na ketonurię u pacjentów z cukrzycą.³³
• Wpływ na testy tarczycowe: Kwas walproinowy, w zależności od stężenia w osoczu krwi, wypiera hormony tarczycy z połączeń z białkami osocza i przyspiesza ich metabolizm, co w przypadku testów na czynność tarczycy może niesłusznie sugerować występowanie niedoczynności tarczycy.³⁴
• Wpływ pokarmu: Jednocześnie spożywany pokarm nie wpływa znacząco na biodostępność walproinianu sodu podawanego w postaci produktu Depakine Chronosphere.³⁵

Tabela interakcji walproinianu sodu