Wpływ leku na płodność, ciążę i laktację

Walproinian sodu (Depakine Chronosphere) jako lek przeciwpadaczkowy i normotymiczny wymaga szczególnej uwagi w kontekście jego stosowania u kobiet w wieku rozrodczym, kobiet ciężarnych oraz karmiących piersią. Lekarz musi przekazać pacjentce kompleksowe informacje dotyczące potencjalnych zagrożeń związanych z terapią, a także ściśle przestrzegać zaleceń dotyczących programu zapobiegania ciąży.¹

Przeciwwskazania do stosowania w ciąży

Walproinian jest przeciwwskazany w czasie ciąży w przypadku leczenia choroby afektywnej dwubiegunowej. W leczeniu padaczki jest przeciwwskazany w czasie ciąży, chyba że nie ma odpowiedniego alternatywnego leczenia. Lek jest również przeciwwskazany u kobiet w wieku rozrodczym, jeśli nie są spełnione warunki programu zapobiegania ciąży.²

Ryzyko teratogenne i neurorozwojowe

Stosowanie walproinianu w czasie ciąży wiąże się ze znacznym ryzykiem wystąpienia wad wrodzonych i zaburzeń neurorozwojowych u płodu. Dane kliniczne pokazują, że zarówno monoterapia, jak i terapia złożona z walproinianem są związane z nieprawidłowościami rozwojowymi u dziecka.³

Walproinian przenika przez barierę łożyska zarówno u zwierząt, jak i u ludzi. Działanie teratogenne wykazano u myszy, szczurów i królików w badaniach przedklinicznych.⁴

Wady wrodzone po narażeniu w życiu płodowym

Metaanaliza badań wskazuje na występowanie ciężkich wrodzonych wad rozwojowych u około 11% dzieci kobiet z padaczką, stosujących monoterapię walproinianem w czasie ciąży. Jest to wartość znacznie wyższa niż w populacji ogólnej, gdzie ryzyko to wynosi około 2-3%.⁵

U dzieci narażonych na wielolekową terapię przeciwpadaczkową zawierającą walproinian ryzyko wystąpienia ciężkich wad wrodzonych jest większe niż u dzieci narażonych na wielolekową terapię przeciwpadaczkową niezawierającą walproinianu.⁶

Ryzyko teratogenne jest zależne od dawki zarówno w monoterapii walproinianem, jak i w terapii wielolekowej zawierającej walproinian. Istotne jest, że nie udało się ustalić dawki progowej, poniżej której ryzyko to nie występuje.⁷

Najczęstsze rodzaje wad wrodzonych

Do najczęstszych rodzajów wad wrodzonych związanych ze stosowaniem walproinianu należą:

• Wady cewy nerwowej
• Dysmorfizm twarzy
• Rozszczep wargi i podniebienia
• Kraniostenoza
• Wady serca
• Wady nerek i układu moczowo-płciowego
• Wady kończyn (w tym dwustronna aplazja kości promieniowej)
• Wielorakie nieprawidłowości dotyczące różnych układów organizmu⁸

Zaburzenia słuchu i wzroku

Narażenie płodu na działanie walproinianu może powodować osłabienie słuchu lub głuchotę z powodu wad rozwojowych ucha i/lub nosa (efekt wtórny) lub bezpośredniego działania toksycznego na narząd słuchu. Obserwowano zarówno głuchotę jednostronną, jak i obustronną, a w większości opisanych przypadków nie nastąpił powrót do zdrowia.⁹

Walproinian może również powodować wady rozwojowe oka (w tym szczelina oka (colobomy), małoocze), występujące często wraz z innymi wadami wrodzonymi. Te wady rozwojowe oka mogą znacząco wpływać na widzenie.¹⁰

Zaburzenia neurorozwojowe po narażeniu w życiu płodowym

Dane naukowe wykazały, że narażenie na walproinian w życiu płodowym może mieć niepożądane działanie na psychiczny i fizyczny rozwój dziecka. Ryzyko zaburzeń neurorozwojowych (w tym autyzmu) wydaje się zależne od dawki walproinianu stosowanego w monoterapii, jednak nie można ustalić dawki progowej, poniżej której ryzyko nie występuje.¹¹

W przypadku stosowania walproinianu w terapii wielolekowej z innymi lekami przeciwpadaczkowymi, ryzyko zaburzeń neurorozwojowych jest również istotnie zwiększone w porównaniu z dziećmi z populacji ogólnej lub urodzonymi przez matki z nieleczoną padaczką. Nie można jednoznacznie określić dokładnego ciążowego okresu zagrożenia tymi skutkami i nie można wykluczyć ryzyka przez cały okres ciąży.¹²

Opóźnienia w rozwoju dzieci

Badania dzieci przedszkolnych, które w okresie życia płodowego były narażone na walproinian stosowany w monoterapii, wykazały u maksymalnie 30-40% z nich opóźnienia we wczesnym okresie rozwoju, takie jak:

• Późniejsze rozpoczynanie mówienia i chodzenia
• Mniejsze zdolności intelektualne
• Słabe zdolności językowe (mówienie i rozumienie)
• Problemy z pamięcią¹³

Iloraz inteligencji (IQ) mierzony u dzieci w wieku szkolnym (6 lat), które w okresie życia płodowego były narażone na walproinian, był średnio o 7-10 punktów mniejszy niż u dzieci narażonych na inne leki przeciwpadaczkowe. Chociaż nie można wykluczyć roli czynników wikłających, istnieją dowody, że u dzieci narażonych na walproinian ryzyko upośledzenia intelektualnego może być niezależne od IQ matki.¹⁴

Dostępne dane z badań populacyjnych wskazują na zwiększone ryzyko:

• Zaburzeń ze spektrum autyzmu (około 3-krotnie wyższe)
• Autyzmu dziecięcego (około 5-krotnie wyższe)
• Deficytu uwagi/zespołu nadpobudliwości psychoruchowej (ADHD) (około 1,5-krotnie wyższe)¹⁵

Postępowanie u kobiet w wieku rozrodczym

Planowanie ciąży

W przypadku wskazania: padaczka – jeśli kobieta planuje ciążę, specjalista doświadczony w leczeniu padaczki musi ponownie ocenić leczenie walproinianem oraz rozważyć alternatywne możliwości leczenia. Należy dołożyć wszelkich starań, aby przed poczęciem oraz przed przerwaniem antykoncepcji zamienić leczenie na inne odpowiednie. Jeśli zmiana leczenia nie jest możliwa, kobieta powinna otrzymać szczegółowe informacje dotyczące ryzyka dla nienarodzonego dziecka.¹⁶

W przypadku wskazania: choroba afektywna dwubiegunowa – jeśli kobieta planuje zajście w ciążę, musi skonsultować się ze specjalistą doświadczonym w leczeniu choroby afektywnej dwubiegunowej, a leczenie walproinianem powinno zostać przerwane, a jeśli istnieje taka potrzeba – zamienione na alternatywne, przed poczęciem oraz przed przerwaniem stosowania antykoncepcji.¹⁷

Postępowanie z kobietą ciężarną

Jeśli kobieta stosująca walproinian zajdzie w ciążę, musi zostać natychmiast skierowana do specjalisty, aby rozważyć alternatywne możliwości leczenia. Należy pamiętać, że w czasie ciąży napady toniczno-kloniczne i stany padaczkowe z niedotlenieniem występujące u matki mogą nieść ze sobą szczególne ryzyko śmierci dla matki i nienarodzonego dziecka.¹⁸

Jeśli, pomimo znanych zagrożeń wynikających ze stosowania walproinianu w ciąży i po dokładnym rozważeniu alternatywnego leczenia, w wyjątkowych okolicznościach kobieta w ciąży musi otrzymać walproinian w leczeniu padaczki, zaleca się aby:

• Stosować najmniejszą skuteczną dawkę
• Dawkę dobową walproinianu podzielić na kilka małych dawek przyjmowanych w ciągu całego dnia
• Stosować postacie o przedłużonym uwalnianiu, gdyż pozwalają uniknąć wystąpienia wysokich stężeń w osoczu¹⁹

Wszystkie pacjentki w ciąży stosujące walproinian oraz ich partnerzy powinni zostać skierowani do specjalisty mającego doświadczenie w postępowaniu w przypadku wad wrodzonych. Należy wdrożyć specjalistyczny monitoring prenatalny, w celu wykrycia ewentualnego wystąpienia wad cewy nerwowej lub innych wad.²⁰

Suplementacja kwasem foliowym przed ciążą może zmniejszyć ryzyko wad cewy nerwowej, które mogą wystąpić w każdej ciąży. Dostępne dowody nie wskazują jednak, aby zapobiegało to wadom wrodzonym płodu lub wadom rozwojowym związanym z ekspozycją na walproinian.²¹

Produkty lecznicze zawierające estrogen

Produkty lecznicze zawierające estrogen, w tym hormonalne środki antykoncepcyjne, mogą zwiększać klirens walproinianu, co może prowadzić do zmniejszenia stężenia walproinianu w osoczu i zmniejszenia skuteczności terapeutycznej.²²

Ryzyko u noworodka

Bardzo rzadko zgłaszano przypadki zespołu krwotocznego u noworodków, których matki przyjmowały walproinian w czasie ciąży. Zespół ten jest związany z:

• Trombocytopenią
• Hipofibrynogenemią
• Zmniejszeniem aktywności innych czynników krzepnięcia

Zgłaszano również afibrynogenemię, która może być śmiertelna. Zespół ten należy odróżnić od zmniejszenia aktywności czynników witaminy K indukowanego fenobarbitalem oraz induktorami enzymatycznymi. Z tych względów należy u noworodków wykonać:

• Oznaczenie liczby płytek krwi
• Oznaczenie stężenia fibrynogenu w osoczu
• Testy krzepnięcia
• Oznaczenie czynników krzepnięcia krwi²³

U noworodków, których matki przyjmowały walproinian w trzecim trymestrze ciąży, zgłaszano również przypadki hipoglikemii.²⁴

Zgłaszano przypadki niedoczynności tarczycy u noworodków, których matki przyjmowały walproinian w czasie ciąży.²⁵

Objawy odstawienia mogą wystąpić u noworodków, których matki przyjmowały walproinian w ostatnim trymestrze ciąży. Do objawów tych należą:

• Pobudzenie, drażliwość, nadpobudliwość
• Drżenie, hiperkinezja
• Zaburzenia napięcia mięśniowego
• Drgawki
• Zaburzenia odżywiania²⁶

Ryzyko u dzieci ojców leczonych walproinianem

Retrospektywne badanie obserwacyjne przeprowadzone w 3 krajach skandynawskich wskazuje na zwiększone ryzyko zaburzeń neurorozwojowych (NDD) u dzieci (w wieku od 0 do 11 lat), których ojcowie byli leczeni walproinianem w monoterapii w ciągu 3 miesięcy przed poczęciem, w porównaniu z dziećmi poczętymi przez mężczyzn leczonych lamotryginą lub lewetyracetamem. Skorygowany współczynnik ryzyka (HR) wynosił 1,50 (95% CI: 1,09-2,07).²⁷

Skorygowane skumulowane ryzyko NDD wahało się od 4,0% do 5,6% w grupie otrzymującej walproinian w porównaniu z 2,3% do 3,2% w złożonej grupie otrzymującej lamotryginę z lewetyracetamem. Pomimo ograniczeń badania, możliwe jest zwiększone ryzyko NDD u dzieci, których ojcowie byli leczeni walproinianem w okresie 3 miesięcy przed poczęciem, jednak przyczynowa rola walproinianu nie została definitywnie potwierdzona.²⁸

W ramach środków ostrożności lekarze powinni:

• Poinformować leczonych mężczyzn o możliwym ryzyku
• Omówić konieczność rozważenia skutecznej antykoncepcji (również dla partnerki) podczas stosowania walproinianu i przez 3 miesiące po zaprzestaniu leczenia
• Poinformować, że pacjenci płci męskiej nie powinni być dawcami nasienia podczas leczenia i przez co najmniej 3 miesiące po jego zakończeniu²⁹

Lekarz przepisujący lek powinien regularnie kontrolować pacjentów płci męskiej leczonych walproinianem, aby ocenić, czy walproinian jest najodpowiedniejszą metodą leczenia. W przypadku pacjentów płci męskiej planujących poczęcie dziecka, należy rozważyć alternatywne możliwości leczenia.³⁰

Karmienie piersią

Walproinian jest wydzielany do mleka matki w zakresie od 1 do 10% stężenia w surowicy. U noworodków/niemowląt karmionych piersią przez matki stosujące walproinian wykazano zaburzenia hematologiczne.³¹

Lekarz powinien zadecydować o przerwaniu karmienia piersią lub o przerwaniu/wstrzymaniu leczenia Depakine Chronosphere, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści z leczenia dla pacjentki.³²

Wpływ na płodność

Wpływ na płodność u kobiet

U kobiet stosujących walproinian zgłaszano:

• Brak miesiączki
• Zespół policystycznych jajników
• Podwyższony poziom testosteronu³³

Wpływ na płodność u mężczyzn

Przyjmowanie walproinianu może również zaburzać płodność u mężczyzn. Zaburzenia płodności w niektórych przypadkach są przemijające po co najmniej 3 miesiącach od zaprzestania leczenia.³⁴

Ograniczona liczba opisanych przypadków sugeruje, że znaczące zmniejszenie dawki może pozytywnie wpłynąć na płodność. Jednakże w niektórych przypadkach odwracalność niepłodności męskiej była nieznana.³⁵