Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Dane przedkliniczne dotyczące walproinianu sodu i kwasu walproinowego dostarczają istotnych informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku Depakine Chronosphere. Obejmują one wyniki badań mutagenności, genotoksyczności, rakotwórczości oraz wpływu na rozrodczość, które są kluczowe dla oceny potencjalnego ryzyka u pacjentów.¹

Potencjał mutagenny i genotoksyczny

W badaniach dotyczących potencjału mutagennego walproinianu uzyskano zróżnicowane wyniki zależne od modelu badawczego i drogi podania leku. W testach in vitro walproinian nie wykazywał działania mutagennego u bakterii ani w badaniach na komórkach chłoniaka myszy. Ponadto nie indukował naprawy DNA w hodowlach pierwotnych hepatocytów szczura.²

Wyniki badań in vivo są natomiast niejednoznaczne i zależne od drogi podania leku:

• Po podaniu doustnym (główna droga podania u ludzi) walproinian nie indukował aberracji chromosomowych w szpiku kostnym szczurów ani dominujących cech letalnych u myszy.³
• Po podaniu dootrzewnowym zaobserwowano zwiększenie pękania nici DNA oraz uszkodzenia chromosomów u gryzoni.⁴

Interesujące są obserwacje kliniczne dotyczące zwiększonej wymiany chromatyd siostrzanych u pacjentów z padaczką leczonych walproinianem w porównaniu z osobami zdrowymi. Jednakże wyniki porównawcze między pacjentami z padaczką leczonymi i nieleczonymi walproinianem są niejednoznaczne. Kliniczne znaczenie tych zmian DNA/chromosomów pozostaje nieustalone.⁵

Potencjał rakotwórczy

Konwencjonalne badania dotyczące potencjalnego działania rakotwórczego walproinianu nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka.⁶

Wpływ na reprodukcję i rozwój potomstwa

Badania przedkliniczne wykazały istotny wpływ walproinianu na reprodukcję i rozwój potomstwa. Udokumentowano działanie teratogenne walproinianu u myszy, szczurów i królików, powodujące wady rozwojowe wielu narządów.⁷

Narażenie na walproinian w życiu płodowym prowadziło do zmian w zachowaniu potomstwa w pierwszym pokoleniu u myszy i szczurów. Pewne zaburzenia behawioralne obserwowano również w drugim pokoleniu, a mniej wyraźne w trzecim pokoleniu u myszy, po ostrym narażeniu pierwszego pokolenia na teratogenne dawki walproinianu w życiu płodowym. Mechanizmy leżące u podstaw tych zjawisk oraz ich znaczenie kliniczne nie zostały w pełni wyjaśnione.⁸

Dodatkowym ważnym odkryciem jest fakt, że narażenie płodu na walproinian powodowało zmiany morfologiczne i funkcjonalne układu słuchowego u badanych szczurów i myszy.⁹

Wpływ na układ rozrodczy samców

Badania toksyczności po podaniu wielokrotnym u dorosłych zwierząt wykazały negatywny wpływ walproinianu na męski układ rozrodczy:

• U dorosłych szczurów przy dawkach 400 mg/kg m.c./dobę obserwowano zwyrodnienia lub zanik jąder, nieprawidłowości w spermatogenezie oraz zmniejszenie masy jąder; poziom NOAEL (ang. No Observed Adverse Effect Level – poziom dawkowania, przy którym nie obserwuje się szkodliwych zmian) dla wyników badania jąder wynosił 270 mg/kg m.c./dobę.¹⁰
• U dorosłych psów przy dawkach 150 mg/kg m.c./dobę notowano podobne efekty; poziom NOAEL dla wyników badania jąder wynosił 90 mg/kg m.c./dobę.¹¹

Ekstrapolacja wartości AUC (pole pod krzywą stężenia w czasie) u szczurów i psów wskazuje, że margines bezpieczeństwa może nie istnieć, co budzi obawy dotyczące bezpieczeństwa stosowania walproinianu.¹²

Badania przeprowadzone na młodych szczurach wykazały mniejszą wrażliwość na toksyczne działanie walproinianu w porównaniu z osobnikami dorosłymi:

• Zmniejszenie masy jąder obserwowano jedynie po dawkach przekraczających maksymalną tolerowaną dawkę (od 240 mg/kg m.c./dobę dootrzewnowo lub dożylnie), bez towarzyszących zmian histopatologicznych.¹³
• Po podaniu dawek tolerowanych (do 90 mg/kg m.c./dobę) nie stwierdzono wpływu na narządy rozrodcze samców.¹⁴

Na podstawie tych danych młode zwierzęta nie zostały uznane za bardziej podatne na zmiany w jądrach niż osobniki dorosłe. Znaczenie kliniczne tych wyników dla populacji dzieci i młodzieży pozostaje nieustalone.¹⁵

Wpływ na płodność

W badaniach płodności u szczurów walproinian w dawkach do 350 mg/kg m.c./dobę nie wywierał wpływu na płodność samców. Jednakże u ludzi niepłodność męska została rozpoznana jako możliwe działanie niepożądane związane ze stosowaniem walproinianu.¹⁶