Dawkowanie i sposób podawania leku Dasatinib Sandoz

Leczenie produktem Dasatinib Sandoz powinien rozpoczynać lekarz posiadający doświadczenie w rozpoznawaniu i leczeniu białaczki. Dawkowanie leku musi być dostosowane do rodzaju schorzenia, wieku pacjenta oraz jego masy ciała.¹

Dawkowanie u pacjentów dorosłych

W przypadku dorosłych pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową (CML) w fazie przewlekłej zalecana dawka początkowa dazatynibu wynosi 100 mg raz na dobę. Natomiast dla pacjentów dorosłych z CML w fazie akceleracji, mieloblastycznej lub limfoblastycznej postaci przełomu blastycznego (faza zaawansowana) lub z ostrą białaczką limfoblastyczną z chromosomem Philadelphia (ALL Ph+) zalecana dawka początkowa wynosi 140 mg raz na dobę.²

Dawkowanie u dzieci i młodzieży

Dawkowanie u dzieci i młodzieży z CML Ph+ w fazie przewlekłej lub ALL Ph+ ustala się na podstawie masy ciała pacjenta. Lek podaje się doustnie raz na dobę. Należy regularnie monitorować masę ciała pacjenta i dostosowywać dawkę odpowiednio do zmian masy ciała co 3 miesiące lub częściej, jeśli to konieczne.³

Istotną kwestią jest fakt, że dazatynib w postaci tabletek powlekanych nie jest biorównoważny z dazatynibem w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej. Pacjenci chcący zamienić jedną postać na drugą muszą przestrzegać zaleceń dotyczących dawkowania odpowiednich dla konkretnej postaci farmaceutycznej.⁴

Nie zaleca się podawania Dasatinib Sandoz w postaci tabletek u pacjentów o masie ciała poniżej 10 kg – w takich przypadkach należy zastosować dazatynib w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej.⁵

Tabletki w mocach 20 mg, 50 mg, 80 mg, 100 mg i 140 mg pozwalają na elastyczne dostosowanie dawki.⁶

Czas trwania leczenia

W badaniach klinicznych leczenie dazatynibem kontynuowano do momentu progresji choroby lub wystąpienia nietolerancji leczenia przez pacjenta. Wpływ zaprzestania leczenia po osiągnięciu odpowiedzi cytogenetycznej lub molekularnej na odległe skutki choroby nie został dokładnie przebadany.⁷

U dzieci i młodzieży z ALL Ph+ dazatynib stosowano w sposób ciągły w połączeniu z blokami chemioterapii podstawowej przez maksymalnie dwa lata. U pacjentów poddawanych następnie przeszczepieniu komórek macierzystych, lek można podawać przez dodatkowy rok po przeszczepieniu.⁸

Modyfikacja dawkowania

Zwiększanie dawki

U dorosłych pacjentów z CML w fazie przewlekłej, u których nie uzyskano odpowiedzi hematologicznej lub cytogenetycznej po zastosowaniu zalecanej dawki początkowej, dopuszczalne jest zwiększenie dawki do 140 mg raz na dobę. U pacjentów z CML w fazie zaawansowanej lub ALL Ph+ dozwolone jest zwiększenie dawki do 180 mg raz na dobę.⁹

U dzieci i młodzieży z Ph+ CML CP, u których nie uzyskano odpowiedzi hematologicznej, cytogenetycznej i molekularnej w zalecanych punktach czasowych (zgodnie z aktualnymi wytycznymi terapeutycznymi), a którzy tolerują leczenie, możliwe jest zwiększenie dawki według poniższej tabeli.¹⁰

Należy podkreślić, że zwiększania dawki nie zaleca się u dzieci i młodzieży z ALL Ph+, ponieważ u tych pacjentów dazatynib stosuje się łącznie z chemioterapią.¹¹

Dostosowanie dawki ze względu na zahamowanie czynności szpiku kostnego

W przypadku ciężkiej neutropenii i małopłytkowości zaleca się modyfikację dawki zgodnie z wytycznymi przedstawionymi w tabelach poniżej. Zahamowanie czynności szpiku kostnego w badaniach klinicznych wymagało wdrożenia przerw w podawaniu leku, zmniejszenia dawki lub przerwania leczenia. W razie potrzeby stosowano przetoczenia płytek krwi i masy czerwonokrwinkowej. U pacjentów z przedłużającą się mielosupresją stosowano hematopoetyczny czynnik wzrostu.¹²

ANC: bezwzględna liczba neutrofilów (ang. absolute neutrophil count)¹³

* Tabletki o mniejszej mocy są niedostępne¹⁴

U dzieci i młodzieży z Ph+ CML CP, w przypadku nawrotu neutropenii lub małopłytkowości stopnia ≥3 w trakcie całkowitej odpowiedzi hematologicznej, należy przerwać stosowanie dazatynibu i wznowić je później w zmniejszonej dawce. Czasowe zmniejszenia dawki należy stosować w przypadku cytopenii pośrednich stopni i odpowiedzi terapeutycznej.¹⁵

U dzieci i młodzieży z ALL Ph+ nie zaleca się modyfikacji dawki w przypadku toksyczności hematologicznej stopnia 1. do 4. Jeśli neutropenia i (lub) małopłytkowość opóźniają kolejny blok leczenia o ponad 14 dni, należy przerwać podawanie dazatynibu i wznowić w tej samej dawce po rozpoczęciu kolejnego bloku leczenia. Jeśli cytopenia utrzymuje się i nastąpi opóźnienie kolejnego bloku o następne 7 dni, należy ocenić komórkowość szpiku kostnego.¹⁶

• Przy komórkowości <10% – leczenie dazatynibem należy przerwać do czasu uzyskania ANC >500/μl (0,5 x 10⁹/l) i wtedy wznowić leczenie pełną dawką.
• Przy komórkowości szpiku >10% – można rozważyć wznowienie leczenia dazatynibem.Dostosowanie dawki ze względu na niehematologiczne działania niepożądane

  W przypadku wystąpienia umiarkowanego niehematologicznego działania niepożądanego 2. stopnia, leczenie należy przerwać do czasu jego ustąpienia lub powrotu stanu pacjenta do poziomu wyjściowego. Jeśli działanie niepożądane wystąpiło po raz pierwszy, leczenie należy wznowić stosując tę samą dawkę, natomiast przy nawrocie działania niepożądanego dawkę należy zmniejszyć.¹⁸

  W przypadku ciężkiego niehematologicznego działania niepożądanego 3. lub 4. stopnia leczenie należy wstrzymać do czasu jego ustąpienia, a następnie wznowić, stosując dawkę zmniejszoną odpowiednio do początkowej ciężkości działania niepożądanego:¹⁹

  • U pacjentów w fazie przewlekłej CML, którzy otrzymywali 100 mg raz na dobę, zaleca się zmniejszenie dawki do 80 mg raz na dobę i, jeśli to konieczne, kolejne zmniejszenie z 80 mg raz na dobę do 50 mg raz na dobę.
  • U pacjentów w fazie zaawansowanej CML lub z ALL Ph+, którzy otrzymywali 140 mg raz na dobę, zaleca się zmniejszenie dawki do 100 mg raz na dobę i, jeśli to konieczne, kolejne zmniejszenie ze 100 mg raz na dobę do 50 mg raz na dobę.²⁰

  U dzieci i młodzieży z CML CP, u których wystąpią niehematologiczne działania niepożądane, należy przestrzegać zaleceń dotyczących zmniejszenia dawki analogicznie jak przy działaniach hematologicznych. U dzieci i młodzieży z ALL Ph+ z niehematologicznymi działaniami niepożądanymi należy w razie potrzeby zmniejszyć dawkę o jeden poziom.²¹

  Postępowanie w przypadku wysięku opłucnowego

  W przypadku stwierdzenia wysięku w jamie opłucnej, stosowanie dazatynibu należy przerwać do czasu zbadania pacjenta, ustąpienia objawów lub powrotu do stanu wyjściowego. Jeśli poprawa nie nastąpi w ciągu około tygodnia, należy rozważyć podanie leków moczopędnych lub kortykosteroidów (lub obu jednocześnie).²²

  Po ustąpieniu pierwszego epizodu należy rozważyć wznowienie podawania dazatynibu w tej samej dawce. Po ustąpieniu następnego epizodu należy wznowić podawanie dazatynibu w dawce o jeden poziom mniejszej. Po wyleczeniu ciężkiego epizodu (3. lub 4. stopnia) leczenie można wznowić stosując dawkę zmniejszoną w zależności od początkowej ciężkości działania niepożądanego.²³

  Zmniejszenie dawki przy jednoczesnym stosowaniu silnych inhibitorów CYP3A4

  Należy unikać jednoczesnego stosowania dazatynibu i silnych inhibitorów CYP3A4 oraz soku grejpfrutowego. Jeśli to możliwe, do leczenia skojarzonego należy wybrać lek, który nie hamuje aktywności enzymów lub hamuje ją w stopniu minimalnym.²⁴

  Jeśli konieczne jest podawanie dazatynibu z silnym inhibitorem CYP3A4, należy rozważyć zmniejszenie dawki do:²⁵

  • 40 mg na dobę u pacjentów przyjmujących tabletki w dawce 140 mg na dobę
  • 20 mg na dobę u pacjentów przyjmujących tabletki w dawce 100 mg na dobę
  • 20 mg na dobę u pacjentów przyjmujących tabletki w dawce 70 mg na dobę²⁶

  W przypadku pacjentów przyjmujących dazatynib w dawce dobowej 60 mg lub 40 mg, należy rozważyć odstawienie dazatynibu do czasu zakończenia stosowania inhibitora CYP3A4 lub zastosowanie mniejszej dawki. Po odstawieniu inhibitora należy zastosować około 1-tygodniowy okres wymywania przed wznowieniem podawania dazatynibu.²⁷

  Przewiduje się, że zmniejszone dawki dazatynibu umożliwią uzyskanie wartości AUC w zakresie obserwowanym bez inhibitorów CYP3A4. Jednak brak danych klinicznych dotyczących takich zmian dawek u pacjentów otrzymujących silne inhibitory CYP3A4. Jeśli leczenie dazatynibem nie jest tolerowane po zmniejszeniu dawki, należy albo odstawić silny inhibitor CYP3A4, albo przerwać podawanie dazatynibu.²⁸

  Szczególne grupy pacjentów

  Osoby w podeszłym wieku

  U osób w podeszłym wieku nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic farmakokinetycznych zależnych od wieku. Nie są wymagane szczególne zalecenia dotyczące dawkowania.²⁹

  Zaburzenia czynności wątroby

  Pacjenci z lekkimi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby mogą otrzymywać zalecaną dawkę początkową. Jednak u tych pacjentów produkt Dasatinib Sandoz należy stosować ze szczególną ostrożnością.³⁰

  Zaburzenia czynności nerek

  Nie przeprowadzono badań klinicznych z zastosowaniem dazatynibu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Z badań klinicznych wykluczano pacjentów ze stężeniem kreatyniny w surowicy przekraczającym normy. Klirens nerkowy dazatynibu i jego metabolitów wynosi <4%, dlatego u pacjentów z niewydolnością nerek nie oczekuje się zmniejszenia całkowitego klirensu ogólnoustrojowego.³¹

  Sposób podawania

  Produkt Dasatinib Sandoz należy podawać doustnie. Tabletki powlekane muszą być połykane w całości. Nie wolno ich rozkruszać, dzielić ani żuć, aby zachować spójność dawkowania i zminimalizować ryzyko kontaktu skóry z substancją leczniczą.³²

  Tabletek powlekanych nie należy rozdrabniać, gdyż ekspozycja na dazatynib u pacjentów przyjmujących rozdrobnioną tabletkę jest mniejsza niż u pacjentów połykających całą tabletkę. Dla pacjentów, którzy nie mogą połykać tabletek, może być dostępny dazatynib w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej.³³

  Produkt Dasatinib Sandoz można przyjmować niezależnie od posiłków, ale zawsze albo rano, albo wieczorem o tej samej porze. Nie należy go przyjmować z grejpfrutem ani z sokiem grejpfrutowym ze względu na ryzyko interakcji.³⁴