Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Dasatinib Sandoz

Dazatynib, substancja czynna produktu leczniczego Dasatinib Sandoz, został poddany szczegółowym badaniom przedklinicznym, które pozwoliły na ocenę jego profilu bezpieczeństwa przed zastosowaniem u ludzi. Badania te przeprowadzono zarówno in vitro, jak i in vivo z wykorzystaniem różnych modeli zwierzęcych, w tym myszy, szczurów, małp i królików.¹

Główne działania toksyczne obserwowane w badaniach przedklinicznych

Obserwacje z badań toksyczności wskazują, że dazatynib wywiera wpływ głównie na trzy układy organizmu: przewód pokarmowy, układ krwiotwórczy oraz układ limfatyczny. Działania te stanowiły podstawę do określenia ograniczeń dawkowania w badaniach przedklinicznych.²

Wpływ na przewód pokarmowy

Toksyczność w obrębie przewodu pokarmowego była obserwowana zarówno u szczurów, jak i u małp, stanowiąc czynnik ograniczający dawkę w badaniach przedklinicznych. U obu gatunków jelito zostało zidentyfikowane jako główny narząd docelowy dla działań toksycznych dazatynibu.³

Wpływ na układ krwiotwórczy

W badaniach na szczurach zaobserwowano minimalne do łagodnego zmniejszenie wartości parametrów czerwonokrwinkowych, któremu towarzyszyły zmiany w szpiku kostnym. Podobne zmiany występowały również u małp, chociaż z mniejszą częstotliwością.⁴

Wpływ na układ limfatyczny

Toksyczne działanie dazatynibu na układ limfatyczny u szczurów objawiało się zmniejszeniem liczby limfocytów w węzłach chłonnych, śledzionie i grasicy oraz zmniejszeniem masy narządów limfoidalnych.⁵

Istotną obserwacją z badań przedklinicznych był fakt, że zmiany dotyczące przewodu pokarmowego, układu krwiotwórczego i limfatycznego miały charakter odwracalny – ustępowały po przerwaniu podawania dazatynibu.⁶

Wpływ na nerki

W badaniach trwających do 9 miesięcy u małp, którym podawano dazatynib, zmiany w nerkach ograniczały się do zwiększenia śródmiąższowej mineralizacji nerek.⁷

Wpływ na hemostazę i układ krzepnięcia

W badaniu toksyczności po podaniu jednorazowym u małp zaobserwowano krwotok skórny, jednak działania tego nie odnotowano w badaniach z podaniem wielokrotnym zarówno u małp, jak i u szczurów. W badaniach in vitro wykazano, że dazatynib hamował agregację płytek krwi, a w badaniach in vivo u szczurów powodował wydłużenie czasu krwawienia, ale nie prowadził do samoistnych krwotoków.⁸

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy

Badania działania dazatynibu in vitro na kanał potasowy hERG i na włókna Purkinjego wskazywały na potencjalną możliwość wydłużania czasu repolaryzacji komór (odstęp QT). Jednakże w badaniu in vivo po podaniu pojedynczej dawki dazatynibu małpom z zachowaną świadomością nie stwierdzono zmian odstępu QT ani innych nieprawidłowości w telemetrycznie uzyskanym zapisie EKG.⁹

Potencjał mutagenny i genotoksyczny

W przeprowadzonych badaniach nie wykazano działania mutagennego dazatynibu w teście na komórkach bakteryjnych (test Amesa), ani działania genotoksycznego w teście mikrojądrowym in vivo u szczurów. Zaobserwowano natomiast efekt klastogenny dazatynibu in vitro na dzielące się komórki jajnika chomika chińskiego.¹⁰

Wpływ na rozrodczość i rozwój płodu

W standardowych badaniach płodności i rozwoju wczesnopłodowego u szczurów dazatynib nie wpływał na płodność samców i samic. Jednakże w dawkach powodujących ekspozycję zbliżoną do ekspozycji uzyskiwanej u ludzi w warunkach klinicznych, obserwowano obumieranie płodów.¹¹

W badaniach rozwoju embrionalno-płodowego dazatynib powodował:

• Obumieranie zarodków ze zmniejszeniem liczebności miotów u szczurów
• Zmiany kośćca płodów u szczurów i u królików

Efekty te obserwowano po zastosowaniu dawek, które nie wykazywały toksyczności wobec samic, co wskazuje na wybiórczą toksyczność dazatynibu w okresie od implantacji do zakończenia organogenezy.¹²

Działanie immunosupresyjne i fototoksyczność

U myszy dazatynib wywoływał zależną od dawki immunosupresję, którą można było skutecznie kontrolować zmniejszając dawkę i/lub modyfikując schemat dawkowania.¹³

W badaniach in vitro na mysich fibroblastach dazatynib wykazywał działanie fototoksyczne, oceniane na podstawie wychwytu neutralnego promieniowania czerwonego. Jednakże w badaniach in vivo, po jednorazowym podaniu dazatynibu samicom bezwłosych myszy w dawkach powodujących narażenie do 3 razy większe niż narażenie występujące u ludzi po podaniu zalecanych dawek leczniczych (na podstawie AUC), nie stwierdzono działania fototoksycznego.¹⁴

Potencjalne działanie rakotwórcze

W dwuletnim badaniu rakotwórczości szczurom podawano doustnie dazatynib w trzech poziomach dawkowania: 0,3; 1 i 3 mg/kg masy ciała na dobę. Najwyższa dawka powodowała ekspozycję w osoczu (AUC) zasadniczo równoważną z ekspozycją u ludzi po podaniu dawki początkowej z zalecanego zakresu od 100 mg do 140 mg na dobę.¹⁵

W badaniu tym zaobserwowano:

• Statystycznie istotne zwiększenie łącznej częstości raka płaskonabłonkowego i brodawczaków w macicy i szyjce macicy u samic otrzymujących duże dawki
• Zwiększenie częstości występowania gruczolaka prostaty u samców otrzymujących małe dawki

Znaczenie tych wyników badań rakotwórczości u szczurów dla ludzi nie zostało jednoznacznie ustalone.¹⁶

Tabela prezentująca główne dane z badań przedklinicznych dazatynibu