Właściwości farmakokinetyczne
Dasatinib Sandoz 80 mg

Właściwości farmakokinetyczne dazatynibu

Właściwości farmakokinetyczne dazatynibu zostały szczegółowo zbadane zarówno u zdrowych osób dorosłych (229 uczestników), jak i u pacjentów (84 osoby). Badania te dostarczyły kompleksowych informacji na temat procesów wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i wydalania tego leku.¹

Proces wchłaniania

Dazatynib charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) jest osiągane w czasie od 0,5 do 3 godzin po przyjęciu leku. Zwiększenie ekspozycji na dazatynib (mierzonej jako AUCτ) jest niemal proporcjonalne do zwiększenia dawki w zakresie od 25 mg do 120 mg przy podawaniu dwa razy na dobę.²

Końcowy okres półtrwania dazatynibu u pacjentów wynosi średnio około 5-6 godzin, co wskazuje na umiarkowaną szybkość eliminacji leku z organizmu.³

Wpływ pokarmu na wchłanianie

Badania wykazały, że spożywanie posiłków wpływa na biodostępność dazatynibu:

• Podanie leku 30 minut po posiłku bogatotłuszczowym (przy jednorazowej dawce 100 mg) powoduje zwiększenie średniej wartości AUC o 14%⁴
• Posiłek o niskiej zawartości tłuszczu spożyty 30 minut przed przyjęciem dazatynibu zwiększa średnią wartość AUC o 21%⁵

Obserwowane zmiany w ekspozycji na lek związane ze spożyciem posiłków nie są uznawane za klinicznie istotne i nie wymagają modyfikacji dawkowania.⁶

Zmienność ekspozycji na dazatynib

Zauważono, że zmienność ekspozycji na dazatynib (wyrażona jako współczynnik zmienności – CV%) jest różna w zależności od warunków przyjmowania leku:

• Największa zmienność występuje przy podawaniu na czczo – 47% CV⁷
• Mniejsza zmienność przy podawaniu z posiłkiem o małej zawartości tłuszczu – 39% CV⁸
• Najmniejsza zmienność przy podawaniu z posiłkiem bogatotłuszczowym – 32% CV⁹

Analiza farmakokinetyki populacyjnej wskazuje, że źródła zmienności ekspozycji na dazatynib to głównie:

• Wewnątrzosobnicza zmienność w biodostępności (44% CV) – najistotniejszy czynnik¹⁰
• Międzyosobnicza zmienność w biodostępności (30% CV)¹¹
• Międzyosobnicza zmienność wartości klirensu (32% CV)¹²

Warto podkreślić, że losowa zmienność wewnątrzosobnicza ekspozycji na dazatynib najprawdopodobniej nie wpływa na łączną ekspozycję, skuteczność ani bezpieczeństwo terapii.¹³

Dystrybucja leku w organizmie

Dazatynib charakteryzuje się bardzo dużą objętością dystrybucji u pacjentów, wynoszącą 2505 l (współczynnik zmienności 93%). Tak wysoka wartość wskazuje na rozległą dystrybucję leku w przestrzeni pozanaczyniowej, co oznacza, że dazatynib efektywnie przenika do tkanek.¹⁴

Badania in vitro wykazały, że dazatynib w klinicznie istotnych stężeniach wiąże się z białkami osocza w około 96%. Tak wysokie wiązanie z białkami może wpływać na jego dostępność biologiczną oraz interakcje z innymi lekami.¹⁵

Metabolizm dazatynibu

Dazatynib podlega intensywnym procesom metabolicznym w organizmie człowieka, w których uczestniczy wiele enzymów. Po podaniu zdrowym osobom dazatynibu znakowanego węglem 14C w dawce 100 mg, lek w postaci niezmienionej stanowił tylko 29% całkowitej radioaktywności oznaczonej w osoczu, co potwierdza znaczący udział procesów metabolicznych.¹⁶

Na podstawie stężeń metabolitów w osoczu oraz ich aktywności in vitro uznano, że prawdopodobnie nie odgrywają one istotnej roli w działaniu farmakologicznym leku.¹⁷

Głównym enzymem odpowiedzialnym za metabolizm dazatynibu jest CYP3A4, co ma znaczenie przy ocenie potencjalnych interakcji lekowych z inhibitorami lub induktorami tego enzymu.¹⁸

Wydalanie leku

Średni końcowy okres półtrwania dazatynibu wynosi od 3 do 5 godzin. Średni pozorny klirens po podaniu doustnym jest znaczący i wynosi 363,8 l/godzinę (ze współczynnikiem zmienności 81,3%).¹⁹

Główną drogą eliminacji dazatynibu jest wydalanie z kałem. Po doustnym podaniu pojedynczej dawki dazatynibu znakowanego 14C:

• Około 89% dawki zostało wydalone w ciągu 10 dni²⁰
• 85% radioaktywności stwierdzono w kale²¹
• Jedynie 4% radioaktywności wykryto w moczu²²

Warto podkreślić, że niezmieniony dazatynib stanowił jedynie 0,1% całości wydalanej w moczu i 19% całości wydalanej w kale, natomiast pozostałą część stanowiły metabolity. Wskazuje to na dominującą rolę wątroby i układu żółciowego w procesie eliminacji dazatynibu.²³

Farmakokinetyka w stanach patologicznych

Wpływ zaburzeń czynności wątroby

Przeprowadzono szczegółowe badania oceniające wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę dazatynibu po podaniu jednorazowym:

• 8 osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby otrzymało dawkę 50 mg²⁴
• 5 osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby otrzymało dawkę 20 mg²⁵
• Wyniki porównano z grupą kontrolną złożoną ze zdrowych osób, które otrzymały dawkę 70 mg²⁶

W porównaniu z osobami z prawidłową czynnością wątroby, zaobserwowano następujące zmiany parametrów farmakokinetycznych (po dostosowaniu do dawki 70 mg):

• U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby:
  • Zmniejszenie średniego Cmax o 47%²⁷
  • Zmniejszenie średniego AUC o 8%²⁸
• U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby:
  • Zmniejszenie średniego Cmax o 43%²⁹
  • Zmniejszenie średniego AUC o 28%³⁰

Wpływ zaburzeń czynności nerek

Biorąc pod uwagę, że dazatynib i jego metabolity są wydalane przez nerki w minimalnym stopniu (około 4% dawki), nie należy oczekiwać istotnego wpływu zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę leku.³¹

Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży

Właściwości farmakokinetyczne dazatynibu zostały zbadane również w populacji pediatrycznej, obejmującej 104 pacjentów z białaczką lub guzami litymi:

• 72 pacjentów otrzymywało lek w postaci tabletek³²
• 32 pacjentów otrzymywało lek w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej³³

Badanie farmakokinetyki w populacji pediatrycznej wykazało, że ekspozycja na dazatynib po normalizacji dawki (parametry Cavg, Cmin i Cmax) była podobna u:

• 21 pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową w fazie przewlekłej (CP CML)³⁴
• 16 pacjentów z ostrą białaczką limfoblastyczną z chromosomem Philadelphia (ALL Ph+)³⁵

Szczegółowe badania farmakokinetyczne dazatynibu w postaci tabletek przeprowadzono u 72 pacjentów pediatrycznych z nawrotową lub oporną na leczenie białaczką albo z guzami litymi, stosujących:

• Dawki od 60 do 120 mg/m² pc. raz na dobę³⁶
• Dawki od 50 do 110 mg/m² pc. dwa razy na dobę³⁷

Połączone wyniki z dwóch badań wykazały następujące właściwości farmakokinetyczne dazatynibu u dzieci i młodzieży:

• Szybkie wchłanianie leku, ze średnim czasem osiągnięcia stężenia maksymalnego (Tmax) w zakresie od 0,5 do 6 godzin³⁸
• Średni okres półtrwania w zakresie od 2 do 5 godzin dla wszystkich dawek i wszystkich grup wiekowych³⁹
• Proporcjonalną do dawki farmakokinetykę, z zależnym od dawki zwiększeniem ekspozycji⁴⁰
• Brak istotnych różnic w farmakokinetyce między dziećmi a młodzieżą⁴¹
• Podobne średnie geometryczne wartości Cmax, AUC0-T i AUCINF (znormalizowane względem dawki) u dzieci i u młodzieży po zastosowaniu różnych dawek⁴²

Na podstawie symulacji opartej na modelu farmakokinetyki populacyjnej stwierdzono, że zalecane dawkowanie dazatynibu w tabletkach zależne od przedziałów masy ciała powinno zapewnić ekspozycję podobną do tej uzyskiwanej po podaniu tabletek w dawce 60 mg/m² pc. Informacja ta jest istotna przy planowaniu zamiany tabletek na proszek do sporządzania zawiesiny doustnej lub odwrotnie.⁴³