Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania produktu leczniczego Dasatinib Sandoz

Stosowanie dazatynibu wymaga szczególnej uwagi ze względu na liczne interakcje z innymi lekami oraz potencjalne działania niepożądane. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące bezpiecznego stosowania produktu leczniczego Dasatinib Sandoz.¹

Interakcje istotne klinicznie

Dazatynib jest zarówno substratem, jak i inhibitorem izoenzymu CYP3A4 układu cytochromu P450, co powoduje ryzyko interakcji z innymi lekami metabolizowanymi przez ten szlak lub wpływającymi na jego aktywność.²

Należy unikać jednoczesnego stosowania dazatynibu z silnymi inhibitorami CYP3A4, takimi jak:

• ketokonazol i itrakonazol (leki przeciwgrzybicze)
• erytromycyna i klarytromycyna (antybiotyki makrolidowe)
• rytonawir (lek przeciwwirusowy)
• telitromycyna (antybiotyk ketolidowy)
• sok grejpfrutowy

Wymienione substancje mogą zwiększać ekspozycję na dazatynib, co może nasilać działania niepożądane.³

Jednoczesne stosowanie dazatynibu i induktorów CYP3A4 nie jest zalecane, gdyż może to znacząco obniżyć stężenie leku i zwiększyć ryzyko niepowodzenia terapeutycznego. Do induktorów tych należą:

• deksametazon (kortykosteroid)
• fenytoina i karbamazepina (leki przeciwpadaczkowe)
• ryfampicyna (lek przeciwgruźliczy)
• fenobarbital (lek przeciwpadaczkowy)
• preparaty ziołowe zawierające ziele dziurawca (Hypericum perforatum)

U pacjentów wymagających leczenia induktorami CYP3A4 należy rozważyć zastosowanie leków o słabszym działaniu indukującym.⁴

Dazatynib może również zwiększać ekspozycję na substraty CYP3A4, co wymaga szczególnej ostrożności przy jednoczesnym stosowaniu z substratami o wąskim indeksie terapeutycznym, takimi jak:

• astemizol i terfenadyna (leki przeciwhistaminowe)
• cyzapryd (lek prokinetyczny)
• pimozyd (lek przeciwpsychotyczny)
• chinidyna i beprydyl (leki przeciwarytmiczne)
• alkaloidy sporyszu: ergotamina i dihydroergotamina

⁵

Nie zaleca się jednoczesnego podawania dazatynibu z antagonistami receptora H2 (np. famotydyną) i inhibitorami pompy protonowej (np. omeprazolem), gdyż mogą one zmniejszać ekspozycję na dazatynib. Produkty zawierające wodorotlenek glinu/magnezu należy podawać co najmniej 2 godziny przed lub 2 godziny po podaniu dazatynibu.⁶

Specjalne zalecenia dotyczące pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby

Pacjenci z lekkimi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby mogą otrzymywać zalecaną dawkę początkową dazatynibu zgodnie z wynikami badań farmakokinetycznych. Zaleca się jednak zachowanie szczególnej ostrożności podczas leczenia tych pacjentów ze względu na ograniczenia badań klinicznych w tej grupie.⁷

Istotne działania niepożądane

Zahamowanie czynności szpiku kostnego

Leczenie dazatynibem wiąże się z ryzykiem wystąpienia niedokrwistości, neutropenii i małopłytkowości. Zaburzenia te występują wcześniej i częściej u pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową (CML) w fazie zaawansowanej lub ostrą białaczką limfoblastyczną z chromosomem Philadelphia (ALL Ph+) niż u pacjentów z CML w fazie przewlekłej.⁸

Schemat monitorowania morfologii krwi powinien obejmować:

• U dorosłych pacjentów z CML w fazie zaawansowanej lub ALL Ph+ leczonych monoterapią dazatynibem – cotygodniowe badania przez pierwsze 2 miesiące, następnie co miesiąc lub zgodnie ze wskazaniami klinicznymi
• U pacjentów (dorosłych i dzieci) z CML w fazie przewlekłej – badania co 2 tygodnie przez pierwsze 12 tygodni, następnie co 3 miesiące lub zgodnie ze wskazaniami klinicznymi
• U dzieci i młodzieży z ALL Ph+ otrzymujących dazatynib w skojarzeniu z chemioterapią – badania przed rozpoczęciem każdego bloku chemioterapii oraz zgodnie ze wskazaniami klinicznymi; podczas konsolidacyjnych bloków chemioterapii badania należy wykonywać co 2 dni do czasu ustąpienia objawów

⁹

Zahamowanie czynności szpiku kostnego jest najczęściej odwracalne i zwykle ustępuje po czasowym wstrzymaniu leczenia dazatynibem lub zmniejszeniu jego dawki.¹⁰

Krwawienia

Podczas leczenia dazatynibem mogą wystąpić powikłania krwotoczne różnego stopnia. W badaniach klinicznych zaobserwowano następujące przypadki:

• U 1% pacjentów z CML w fazie przewlekłej wystąpiło krwawienie 3. lub 4. stopnia
• U 1% pacjentów z CML w fazie zaawansowanej odnotowano ciężkie krwawienie w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN)
• U 6% pacjentów z CML w fazie zaawansowanej wystąpiło krwawienie z przewodu pokarmowego stopnia 3. lub 4.
• U 2% pacjentów z CML w fazie zaawansowanej wystąpiły inne krwawienia stopnia 3. lub 4.

¹¹

Większość ciężkich działań niepożądanych związanych z krwawieniem była powiązana z małopłytkowością stopnia 3. lub 4. Badania laboratoryjne i kliniczne wskazują, że dazatynib może odwracalnie wpływać na aktywację płytek krwi.¹²

Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów, którzy jednocześnie przyjmują leki przeciwpłytkowe lub przeciwzakrzepowe.¹³

Zatrzymanie płynów

Terapia dazatynibem może powodować retencję płynów o różnym nasileniu. W badaniach klinicznych zaobserwowano:

• W badaniu III fazy u pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej retencję płynów stopnia 3. lub 4. obserwowano u 5% pacjentów otrzymujących dazatynib (vs 1% w grupie otrzymującej imatynib)
• U 6% pacjentów z CML w fazie zaawansowanej leczonych zalecaną dawką dazatynibu wystąpiła ciężka retencja płynów
• U 8% pacjentów z CML w fazie zaawansowanej lub ALL Ph+ obserwowano retencję płynów stopnia 3. lub 4.
• U 7% pacjentów wystąpił wysięk w jamie opłucnej stopnia 3. lub 4.
• U 1% pacjentów wystąpił wysięk osierdziowy stopnia 3. lub 4.
• U 1% pacjentów obserwowano obrzęk płuc stopnia 3. lub 4. oraz nadciśnienie płucne

¹⁴

U pacjentów z objawami wskazującymi na wysięk w jamie opłucnej, takimi jak duszność lub suchy kaszel, należy wykonać zdjęcie radiologiczne klatki piersiowej. Ciężki wysięk opłucnowy (stopień 3. lub 4.) może wymagać:

• Torakocentezy (drenażu jamy opłucnej)
• Tlenoterapii

Leczenie retencji płynów zazwyczaj obejmuje stosowanie leków moczopędnych i krótkich cykli steroidoterapii.¹⁵

Należy zwrócić uwagę, że wystąpienie wysięku opłucnowego, duszności, kaszlu, wysięku osierdziowego i zastoinowej niewydolności serca jest bardziej prawdopodobne u pacjentów w wieku 65 lat i starszych, dlatego ich stan należy dokładnie monitorować.¹⁶

U pacjentów z wysiękiem opłucnowym zgłaszano również przypadki chłonkotoku (chylothorax).¹⁷

Tętnicze nadciśnienie płucne (TNP)

Podczas leczenia dazatynibem zgłaszano przypadki tętniczego nadciśnienia płucnego (przedwłośniczkowego tętniczego nadciśnienia płucnego potwierdzonego przez cewnikowanie prawej komory i przedsionka serca). TNP może wystąpić w różnym czasie po rozpoczęciu terapii, nawet po ponad roku leczenia.¹⁸

Przed rozpoczęciem leczenia dazatynibem należy przeprowadzić dokładną ocenę pacjenta:

• Ocenić występowanie przedmiotowych i podmiotowych objawów podstawowej choroby sercowo-płucnej
• Wykonać badanie echokardiograficzne na początku leczenia u każdego pacjenta z objawami choroby serca
• Rozważyć wykonanie badania echokardiograficznego u pacjentów z czynnikami ryzyka chorób serca lub płuc

¹⁹

U pacjentów, u których po rozpoczęciu leczenia dazatynibem wystąpi duszność i zmęczenie, należy:

• Przeprowadzić diagnostykę różnicową (rozważając: wysięk w jamie opłucnej, obrzęk płuc, niedokrwistość, nacieki w płucach)
• Zgodnie z zaleceniami dla działań niepożądanych niehematologicznych – zmniejszyć dawkę dazatynibu lub przerwać leczenie na czas przeprowadzenia oceny
• Przy braku wyjaśnienia przyczyn lub braku poprawy po modyfikacji leczenia – rozważyć rozpoznanie TNP
• Diagnozować zgodnie ze standardami postępowania w TNP

²⁰

W przypadku potwierdzenia TNP należy na stałe odstawić dazatynib i prowadzić dalszą obserwację zgodnie z wytycznymi standardowego postępowania. U pacjentów z TNP, u których odstawiono dazatynib, obserwowano poprawę parametrów hemodynamicznych i klinicznych.²¹

Wydłużenie odstępu QT

Dane z badań in vitro wskazują, że dazatynib może wydłużać czas repolaryzacji komór serca (odstęp QT). W badaniach klinicznych zaobserwowano:

• W badaniu III fazy u pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej: wydłużenie odcinka QTc stwierdzono u 1% pacjentów leczonych dazatynibem i 1% pacjentów leczonych imatynibem
• Mediana zmian QTcF wobec wartości początkowych wynosiła 3,0 msec w grupie dazatynibu i 8,2 msec w grupie imatynibu
• U 1% pacjentów z każdej grupy wartość QTcF wyniosła >500 msec
• W badaniach II fazy u 865 pacjentów z białaczką leczonych dazatynibem średnia zmiana odstępu QTc wobec wartości początkowych wynosiła 4-6 msec
• Wśród 2182 pacjentów opornych na wcześniejsze leczenie imatynibem lub nietolerujących go, wydłużenie odcinka QTc zgłoszono u 1% osób, a u 1% wydłużenie QTcF wyniosło >500 msec

²³

Przed rozpoczęciem leczenia dazatynibem należy wyrównać ewentualną hipokaliemię lub hipomagnezemię.²⁴

Działania niepożądane dotyczące serca

U pacjentów leczonych dazatynibem zgłaszano różne działania niepożądane związane z sercem, takie jak:

• Zastoinowa niewydolność serca/zaburzenia czynności serca
• Wysięk osierdziowy
• Zaburzenia rytmu serca
• Kołatanie serca
• Wydłużenie odstępu QT
• Zawał mięśnia sercowego (w tym zakończony zgonem)

²⁵

Działania te występują częściej u pacjentów z czynnikami ryzyka lub chorobą serca w wywiadzie. U pacjentów z czynnikami ryzyka, takimi jak nadciśnienie tętnicze, hiperlipidemia, cukrzyca lub z chorobą serca w wywiadzie (np. po przezskórnej interwencji wieńcowej, z udokumentowaną chorobą wieńcową) należy uważnie monitorować występowanie objawów podmiotowych i przedmiotowych związanych z niewydolnością serca.²⁶

W przypadku wystąpienia objawów niewydolności serca zaleca się:

• Przerwanie podawania dazatynibu
• Rozważenie alternatywnego leczenia dla CML
• Wykonanie oceny czynnościowej przed wznowieniem podawania dazatynibu

Po ustąpieniu objawów można wznowić leczenie dazatynibem w niezmienionej dawce w przypadku działań niepożądanych łagodnych do umiarkowanych (≤ stopień 2.) lub w zmniejszonej dawce w przypadku ciężkich działań niepożądanych (≥ stopień 3.).²⁷

Pacjenci z niewyrównaną lub poważną chorobą układu sercowo-naczyniowego nie byli włączani do badań klinicznych dazatynibu.²⁸

Mikroangiopatia zakrzepowa (TMA)

Stosowanie inhibitorów kinazy tyrozynowej BCR-ABL, w tym dazatynibu, wiązało się z występowaniem mikroangiopatii zakrzepowej (TMA). W przypadku dazatynibu istnieją pojedyncze zgłoszenia takich przypadków.²⁹

Jeśli u pacjenta otrzymującego dazatynib wyniki badań laboratoryjnych lub objawy kliniczne wskazują na TMA, należy:

• Przerwać leczenie dazatynibem
• Przeprowadzić dokładną ocenę w kierunku TMA, w tym oznaczenie aktywności ADAMTS13 (a disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin motif) i przeciwciał przeciwko ADAMTS13
• Jeśli stwierdzono zwiększone miano przeciwciał przeciw ADAMTS13 przy jednoczesnej małej aktywności ADAMTS13, nie należy wznawiać leczenia dazatynibem

³⁰

Reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B

U pacjentów będących przewlekłymi nosicielami wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) może dojść do reaktywacji zakażenia podczas stosowania inhibitorów kinazy tyrozynowej BCR-ABL, w tym dazatynibu. Niektóre przypadki prowadziły do ostrej niewydolności wątroby, piorunującego zapalenia wątroby i w konsekwencji do konieczności przeszczepienia wątroby lub zgonu pacjenta.³¹

Postępowanie w zakresie zapobiegania reaktywacji HBV:

• Przed rozpoczęciem leczenia dazatynibem wykonać badania przesiewowe w kierunku zakażenia HBV
• W przypadku dodatniego wyniku badania serologicznego HBV (także u pacjentów z aktywną chorobą) oraz u pacjentów z dodatnim wynikiem w trakcie leczenia, konieczna jest konsultacja z ekspertami ds. chorób wątroby i leczenia HBV
• Nosiciele HBV leczeni dazatynibem powinni być ściśle monitorowani pod kątem objawów podmiotowych i przedmiotowych aktywnego zakażenia podczas całego okresu leczenia i przez kilka miesięcy po jego zakończeniu

³²

Wpływ na wzrost i rozwój dzieci i młodzieży

W badaniach klinicznych dazatynibu u dzieci i młodzieży zaobserwowano działania niepożądane związane ze wzrostem kości i rozwojem:

• U pacjentów z CML CP opornych na imatynib lub nietolerujących go: po co najmniej 2 latach terapii u 4,6% pacjentów odnotowano działania niepożądane dotyczące wzrostu i rozwoju kości, w tym opóźnienie zrastania nasad kości, osteopenię, opóźnienie wzrastania i ginekomastię (jedno działanie było ciężkie – opóźnienie wzrostu 3. stopnia)
• U dzieci i młodzieży z nowo rozpoznaną ALL Ph+ leczonych dazatynibem w skojarzeniu z chemioterapią: po maksymalnie 2 latach terapii u 0,6% pacjentów zgłoszono działania niepożądane dotyczące wzrostu kości i rozwoju (osteopenia 1. stopnia)

³³

U dzieci i młodzieży leczonych dazatynibem zaobserwowano opóźnienie wzrostu. Po maksymalnie 2 latach terapii odnotowano trend spadkowy oczekiwanego wzrostu, bez wpływu na oczekiwaną wagę i BMI oraz bez związku z zaburzeniami hormonalnymi czy innymi nieprawidłowościami w parametrach laboratoryjnych.³⁴

Zaleca się regularne monitorowanie wzrostu i rozwoju kości u dzieci i młodzieży leczonych dazatynibem.³⁵

Informacje dotyczące substancji pomocniczych

Produkt leczniczy Dasatinib Sandoz zawiera laktozę w postaci laktozy jednowodnej. Tabletki o różnej mocy zawierają różną zawartość laktozy:

• 20 mg – 26,2 mg laktozy
• 50 mg – 65,6 mg laktozy
• 80 mg – 104,9 mg laktozy
• 100 mg – 131,1 mg laktozy
• 140 mg – 183,5 mg laktozy

Produkt nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.³⁶

Dasatinib Sandoz zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę powlekaną, dlatego uznaje się go za „wolny od sodu”.³⁷

Kluczowe informacje dotyczące bezpiecznego stosowania dazatynibu dla lekarzy