Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Dasatinib Sandoz 50 mg

Przedkliniczna ocena bezpieczeństwa dazatynibu

Dazatynib został poddany kompleksowej ocenie bezpieczeństwa w badaniach przedklinicznych obejmujących zarówno modele in vitro, jak i in vivo z wykorzystaniem różnych gatunków zwierząt, w tym myszy, szczurów, małp i królików. Badania te dostarczyły szczegółowych informacji na temat profilu toksyczności leku oraz jego potencjalnego wpływu na różne układy i narządy organizmu, co pozwoliło na określenie zakresu bezpieczeństwa stosowania dazatynibu u ludzi.¹

Toksyczność narządowa

Główne działania toksyczne dazatynibu koncentrowały się na trzech kluczowych układach: przewodzie pokarmowym, układzie krwiotwórczym oraz układzie limfatycznym. Toksyczne działanie na przewód pokarmowy stanowiło czynnik ograniczający dawkowanie zarówno u szczurów, jak i u małp, gdyż jelito było głównym narządem docelowym dla toksycznego działania leku.²

W układzie krwiotwórczym u szczurów zaobserwowano od minimalnego do lekkiego stopnia zmniejszenie parametrów czerwonokrwinkowych, co przebiegało z towarzyszącymi zmianami w szpiku kostnym. Podobne zmiany występowały również u małp, choć z mniejszą częstotliwością.³

Toksyczność w układzie limfatycznym, obserwowana głównie u szczurów, obejmowała zmniejszenie liczby limfocytów w węzłach chłonnych, śledzionie i grasicy oraz redukcję masy narządów limfoidalnych. Istotne jest, że zmiany dotyczące zarówno przewodu pokarmowego, układu krwiotwórczego, jak i limfatycznego miały charakter odwracalny i ustępowały po przerwaniu podawania leku.⁴

Wpływ na nerki

U małp otrzymujących dazatynib przez okres do 9 miesięcy zmiany w nerkach ograniczały się do zwiększenia śródmiąższowej mineralizacji nerek, co stanowi istotną informację dotyczącą bezpieczeństwa długotrwałego stosowania.⁵

Wpływ na hemostazę

W badaniu toksyczności po podaniu jednorazowym u małp zaobserwowano krwotok skórny, jednakże efektu tego nie odnotowano w badaniach po podaniu wielokrotnym u małp ani u szczurów. W badaniach in vitro dazatynib wykazywał hamujący wpływ na agregację płytek krwi, a w badaniach in vivo u szczurów powodował wydłużenie czasu krwawienia, nie prowadząc jednak do samoistnych krwotoków.⁶

Ocena wpływu na elektryczną aktywność serca

Badania przeprowadzone in vitro na kanale potasowym hERG oraz na włóknach Purkinjego wskazywały na możliwość wydłużania przez dazatynib czasu repolaryzacji komór (odstęp QT). Jednak w badaniach in vivo po podaniu pojedynczej dawki dazatynibu małpom z zachowaną świadomością nie stwierdzono zmian odstępu QT ani innych zmian w telemetrycznie uzyskanym zapisie EKG, co sugeruje korzystny profil bezpieczeństwa kardiologicznego leku.⁷

Genotoksyczność i potencjał mutagenny

W zakresie oceny potencjalnego działania mutagennego i genotoksycznego dazatynibu przeprowadzono szereg badań. Test Amesa na komórkach bakteryjnych in vitro nie wykazał działania mutagennego dazatynibu. Podobnie, test mikrojądrowy in vivo u szczurów nie potwierdził genotoksyczności związku. Jednakże dazatynib wykazywał działanie klastogenne in vitro na dzielące się komórki jajnika chomika chińskiego, co wskazuje na potencjał do powodowania aberracji chromosomowych w określonych warunkach eksperymentalnych.⁸

Wpływ na płodność i rozwój płodu

W standardowych badaniach płodności i rozwoju wczesnopłodowego u szczurów dazatynib nie wpływał na płodność samców i samic. Jednakże w dawkach powodujących ekspozycję zbliżoną do ekspozycji uzyskiwanej u ludzi w warunkach klinicznych, dazatynib indukował obumieranie płodów.⁹

W badaniach rozwoju embrionalno-płodowego dazatynib powodował obumieranie zarodków ze zmniejszeniem liczebności miotów u szczurów, a także wywoływał zmiany kośćca płodów zarówno u szczurów, jak i u królików. Te efekty obserwowano przy zastosowaniu dawek, które nie wykazywały toksycznego działania na organizm samic, co sugeruje, że toksyczność dazatynibu skierowana jest wybiórczo na okres od implantacji do zakończenia organogenezy.¹⁰

Immunosupresja i fototoksyczność

U myszy dazatynib wywoływał zależną od dawki immunosupresję, którą można było skutecznie kontrolować poprzez zmniejszenie dawki i/lub modyfikację schematu dawkowania.¹¹

W badaniach in vitro na mysich fibroblastach, w których oceniano fototoksyczność w oparciu o wychwyt neutralnego promieniowania czerwonego, dazatynib wykazywał działanie fototoksyczne. Natomiast badania in vivo przeprowadzone na bezwłosych samicach myszy po jednorazowym podaniu dawek powodujących narażenie do 3 razy większe niż narażenie występujące u ludzi po zastosowaniu zalecanych dawek leczniczych (na podstawie AUC) nie wykazały działania fototoksycznego dazatynibu.¹²

Ocena potencjału rakotwórczego

W celu oceny potencjału rakotwórczego dazatynibu przeprowadzono dwuletnie badanie na szczurach, którym podawano doustnie dazatynib w dawkach 0,3; 1 i 3 mg/kg masy ciała na dobę. Największa stosowana dawka powodowała ekspozycję w osoczu (AUC) zasadniczo równoważną z ekspozycją występującą u ludzi po podaniu dawki początkowej z zalecanego zakresu od 100 mg do 140 mg na dobę.¹³

Wyniki badania wykazały statystycznie istotne zwiększenie łącznej częstości występowania raka płaskonabłonkowego i brodawczaków w macicy i szyjce macicy u samic szczurów otrzymujących duże dawki dazatynibu. Ponadto, u samców szczurów otrzymujących małe dawki zaobserwowano zwiększoną częstość występowania gruczolaka prostaty. Znaczenie tych wyników w kontekście potencjalnego ryzyka dla ludzi nie zostało do końca wyjaśnione.¹⁴