Właściwości farmakokinetyczne
Dasatinib Sandoz 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne dazatynibu

Właściwości farmakokinetyczne dazatynibu zostały dokładnie zbadane w grupie 229 zdrowych osób dorosłych oraz 84 pacjentów. Badania te dostarczyły kompleksowych informacji na temat procesów wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i wydalania tego leku, co ma kluczowe znaczenie dla optymalizacji terapii w praktyce klinicznej.¹

Wchłanianie i biodostępność dazatynibu

Dazatynib charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) jest osiągane stosunkowo szybko, w czasie od 0,5 do 3 godzin po przyjęciu leku. Zwiększenie ekspozycji na lek (mierzone jako AUCτ) jest niemal proporcjonalne do zwiększenia podawanej dawki w zakresie od 25 mg do 120 mg przy schemacie dawkowania dwa razy na dobę.²

Średni końcowy okres półtrwania dazatynibu u pacjentów wynosi około 5-6 godzin, co determinuje czas utrzymywania się aktywnego stężenia leku w organizmie.³

Wpływ pokarmu na farmakokinetykę dazatynibu

Spożywanie posiłków ma wpływ na biodostępność dazatynibu, jednak zmiany te nie są klinicznie istotne. Badania wykazały, że:

• Podanie leku 30 minut po posiłku bogatotłuszczowym (przy jednorazowej dawce 100 mg) powoduje zwiększenie średniej wartości AUC o 14% – wskazuje to na umiarkowany wpływ tłustych posiłków na wchłanianie dazatynibu⁴
• Posiłek o małej zawartości tłuszczu spożyty 30 minut przed przyjęciem dazatynibu zwiększa średnią wartość AUC o 21% – co wskazuje, że nawet lekkie posiłki mogą wpływać na absorpcję leku⁵

Mimo tych różnic, obserwowany wpływ pożywienia nie powoduje klinicznie istotnych zmian w ekspozycji na lek, co oznacza, że nie ma konieczności specjalnego dostosowywania czasu podawania leku względem posiłków.⁶

Zmienność biodostępności

Istotną obserwacją jest różnica w zmienności ekspozycji na dazatynib w zależności od sposobu podania:

• Podawanie na czczo – największa zmienność ekspozycji (47% CV)
• Podawanie z posiłkiem o małej zawartości tłuszczu – zmienność na poziomie 39% CV
• Podawanie z posiłkiem wysokotłuszczowym – najmniejsza zmienność (32% CV)⁷

Analiza farmakokinetyki populacyjnej pacjentów wykazała, że zmienność ekspozycji na dazatynib wynika przede wszystkim z:

• Wewnątrzosobniczej zmienności w biodostępności (44% CV) – największy udział
• Zmienności międzyosobniczej w biodostępności (30% CV) – mniejszy udział
• Zmienności międzyosobniczej wartości klirensu (32% CV) – mniejszy udział⁸

Pomimo tej zmienności nie oczekuje się, aby losowa zmienność wewnątrzosobnicza ekspozycji wpływała istotnie na łączną ekspozycję, skuteczność czy bezpieczeństwo stosowania dazatynibu.⁹

Dystrybucja dazatynibu w organizmie

Dazatynib charakteryzuje się bardzo dużą objętością dystrybucji wynoszącą 2505 l, przy wysokim współczynniku zmienności (CV% 93%). Ta wartość wskazuje na rozległą dystrybucję leku w przestrzeni pozanaczyniowej, co oznacza, że lek dobrze przenika do tkanek.¹⁰

Badania in vitro wykazały, że dazatynib w klinicznie istotnych stężeniach charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza – około 96%. Ta cecha może wpływać na interakcje z innymi lekami, które również wiążą się silnie z białkami osocza.¹¹

Metabolizm dazatynibu

Dazatynib podlega intensywnemu metabolizmowi w organizmie człowieka z udziałem wielu różnych enzymów. Po podaniu zdrowym osobom 100 mg dazatynibu znakowanego izotopem węgla (¹⁴C), niezmieniona forma leku stanowiła tylko 29% całkowitej radioaktywności oznaczonej w osoczu, co wskazuje na znaczący udział procesów metabolicznych.¹²

Na podstawie stężeń metabolitów w osoczu oraz badań aktywności in vitro stwierdzono, że metabolity dazatynibu prawdopodobnie nie odgrywają istotnej roli w obserwowanym działaniu farmakologicznym produktu leczniczego. Głównym enzymem odpowiedzialnym za biotransformację dazatynibu jest cytochrom CYP3A4, co może mieć znaczenie kliniczne przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów lub induktorów tego enzymu.¹³

Wydalanie dazatynibu

Końcowy okres półtrwania dazatynibu jest stosunkowo krótki i wynosi średnio od 3 do 5 godzin. Średni pozorny klirens po podaniu doustnym jest znaczący i wynosi 363,8 l/godzinę, przy dużej zmienności międzyosobniczej (CV% 81,3%).¹⁴

Dazatynib eliminowany jest z organizmu przede wszystkim z kałem, głównie w formie metabolitów. Badania z zastosowaniem znakowanego izotopowo dazatynibu (¹⁴C) wykazały, że:

• Około 89% dawki zostaje wydalone w ciągu 10 dni
• 85% radioaktywności wykrywa się w kale
• Jedynie 4% radioaktywności stwierdza się w moczu
• Niezmieniony dazatynib stanowi zaledwie 0,1% całości wydalanej w moczu
• Niezmieniony dazatynib stanowi 19% całości wydalanej w kale
• Pozostałą część wydalanych substancji stanowią metabolity dazatynibu¹⁵

Farmakokinetyka u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby i nerek

Przeprowadzono szczegółowe badania wpływu zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę dazatynibu po podaniu jednorazowym:

• Umiarkowane zaburzenia czynności wątroby (8 osób, dawka 50 mg) – w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością wątroby, średnie wartości Cmax i AUC dazatynibu (dostosowane do dawki 70 mg) były zmniejszone odpowiednio o 47% i 8%
• Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (5 osób, dawka 20 mg) – w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością wątroby, średnie wartości Cmax i AUC dazatynibu (dostosowane do dawki 70 mg) były zmniejszone odpowiednio o 43% i 28%¹⁶

W przypadku zaburzeń czynności nerek, znaczenie kliniczne jest niewielkie, ponieważ dazatynib i jego metabolity są wydalane przez nerki w minimalnym stopniu.¹⁷

Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży

Właściwości farmakokinetyczne dazatynibu zostały również zbadane w populacji pediatrycznej. Badania objęły 104 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży z białaczką lub guzami litymi, z czego 72 pacjentów otrzymywało lek w postaci tabletek, a 32 w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej.¹⁸

Badanie farmakokinetyki u dzieci i młodzieży wykazało, że ekspozycja na dazatynib z normalizacją dawki (parametry Cavg, Cmin i Cmax) u 21 pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową w fazie przewlekłej (CP CML) oraz 16 pacjentów z ALL Ph+ jest podobna jak u pacjentów dorosłych, co potwierdza efektywność stosowanego schematu dawkowania w populacji pediatrycznej.¹⁹

Szczegółowa farmakokinetyka tabletek dazatynibu u dzieci i młodzieży

Farmakokinetykę dazatynibu w postaci tabletek oceniano u 72 pacjentów pediatrycznych z nawrotową lub oporną na leczenie białaczką albo z guzami litymi. Pacjenci otrzymywali doustnie dawki w zakresie:

• 60 do 120 mg/m² pc. raz na dobę
• 50 do 110 mg/m² pc. dwa razy na dobę²⁰

Połączone dane z dwóch badań wykazały, że:

• Dazatynib był szybko wchłaniany – średni czas osiągnięcia maksymalnego stężenia (Tmax) wynosił od 0,5 do 6 godzin
• Średni okres półtrwania leku wynosił od 2 do 5 godzin dla wszystkich stosowanych dawek i we wszystkich grupach wiekowych
• Farmakokinetyka dazatynibu była proporcjonalna do dawki – stwierdzono zależne od dawki zwiększenie ekspozycji
• Nie zaobserwowano istotnych różnic w farmakokinetyce między dziećmi a młodzieżą²¹

Średnie geometryczne wartości parametrów farmakokinetycznych, takich jak Cmax, AUC0-T i AUCINF znormalizowane względem dawki, okazały się podobne u dzieci i młodzieży przy zastosowaniu różnych dawek. Opierając się na symulacji z wykorzystaniem modelu farmakokinetyki populacyjnej, przewidziano, że zalecane dawkowanie dazatynibu w tabletkach zależne od przedziałów masy ciała powinno zapewnić podobną ekspozycję, jak ta uzyskana po podaniu tabletek z dazatynibem w dawce 60 mg/m² pc. Dane te są istotne w przypadku planowania zamiany postaci leku z tabletek na proszek do sporządzania zawiesiny doustnej lub odwrotnie.²²