Specjalne ostrzeżenia
Dasatinib Sandoz

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania leku Dasatinib Sandoz

Dasatinib Sandoz jest lekiem wymagającym ścisłego monitorowania klinicznego ze względu na jego profil farmakologiczny oraz możliwe działania niepożądane. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące zagrożeń oraz środków ostrożności, które należy uwzględnić podczas leczenia pacjentów tym produktem leczniczym.¹

Interakcje lekowe o istotnym znaczeniu klinicznym

Dazatynib jest zarówno substratem, jak i inhibitorem izoenzymu CYP3A4 układu cytochromu P450, co może prowadzić do istotnych klinicznie interakcji z innymi jednocześnie stosowanymi produktami leczniczymi metabolizowanymi przez ten sam szlak metaboliczny lub wpływającymi na jego aktywność.²

Należy unikać jednoczesnego stosowania z:

• Silnymi inhibitorami CYP3A4 (ketokonazol, itrakonazol, erytromycyna, klarytromycyna, rytonawir, telitromycyna, sok grejpfrutowy) – mogą zwiększać ekspozycję na dazatynib³
• Induktorami CYP3A4 (deksametazon, fenytoina, karbamazepina, ryfampicyna, fenobarbital, ziele dziurawca) – mogą znacznie zmniejszyć ekspozycję na dazatynib i zwiększyć ryzyko niepowodzenia terapeutycznego. U pacjentów leczonych dazatynibem należy stosować inne produkty lecznicze o słabszym działaniu indukującym CYP3A4⁴
• Substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym (astemizol, terfenadyna, cyzapryd, pimozyd, chinidyna, beprydyl, alkaloidy sporyszu) – dazatynib może zwiększać ekspozycję na te substancje, co wymaga zachowania szczególnej ostrożności⁵
• Antagonistami receptora histaminowego H₂ i inhibitorami pompy protonowej – mogą zmniejszać ekspozycję na dazatynib. Produkty zawierające wodorotlenek glinu/wodorotlenek magnezu należy podawać co najmniej 2 godziny przed lub 2 godziny po podaniu dazatynibu⁶

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby mogą otrzymywać zalecaną dawkę początkową, jednakże należy zachować ostrożność. Badanie farmakokinetyczne wykazało, że zarówno pacjenci z lekkimi, umiarkowanymi, jak i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby mogą stosować standardową dawkę początkową.⁷

Ważne działania niepożądane

Zahamowanie czynności szpiku kostnego

Terapia dazatynibem jest związana z ryzykiem wystąpienia niedokrwistości, neutropenii i małopłytkowości. Te działania niepożądane występują wcześniej i częściej u pacjentów z CML w fazie zaawansowanej lub z ALL Ph+ niż u pacjentów z CML w fazie przewlekłej.⁸

Zaleca się regularne monitorowanie morfologii krwi:

• U dorosłych pacjentów z CML w fazie zaawansowanej lub z ALL Ph+ otrzymujących dazatynib w monoterapii: badanie pełnej morfologii krwi co tydzień przez pierwsze 2 miesiące leczenia, a następnie co miesiąc lub zgodnie ze wskazaniami klinicznymi⁹
• U pacjentów (dorosłych, dzieci i młodzieży) z CML w fazie przewlekłej: badanie pełnej morfologii krwi co 2 tygodnie przez 12 tygodni, a następnie co 3 miesiące lub zgodnie ze wskazaniami klinicznymi¹⁰
• U dzieci i młodzieży z ALL Ph+ otrzymujących dazatynib w skojarzeniu z chemioterapią: badanie pełnej morfologii krwi przed rozpoczęciem każdego bloku chemioterapii, a także zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. W trakcie konsolidacyjnych bloków chemioterapii badanie należy wykonywać co 2 dni aż do czasu ustąpienia objawów¹¹

Zahamowanie czynności szpiku kostnego jest najczęściej odwracalne i ustępuje po czasowym wstrzymaniu podawania dazatynibu lub po zmniejszeniu jego dawki.¹²

Krwawienia

U pacjentów leczonych dazatynibem obserwowano epizody krwawień o różnym nasileniu:

• U pacjentów z CML w fazie przewlekłej (n=548) u 5 osób (1%) wystąpiło krwawienie 3. lub 4. stopnia¹³
• U pacjentów z CML w fazie zaawansowanej (n=304) ciężkie krwawienie w OUN wystąpiło u 1% pacjentów, przy czym jeden przypadek zakończył się zgonem (związanym z małopłytkowością stopnia 4.)¹⁴
• Krwawienie z przewodu pokarmowego stopnia 3. lub 4. wystąpiło u 6% pacjentów z CML w fazie zaawansowanej, wymagając często przerwania leczenia i podania preparatów krwi¹⁵
• Inne krwawienia stopnia 3. lub 4. wystąpiły u 2% pacjentów z CML w fazie zaawansowanej¹⁶

Większość działań niepożądanych związanych z krwawieniem była zazwyczaj powiązana z małopłytkowością stopnia 3. lub 4. Badania in vitro i in vivo wskazują, że leczenie dazatynibem wpływa w sposób odwracalny na aktywację płytek krwi.¹⁷

Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów, którzy wymagają jednoczesnego stosowania produktów leczniczych hamujących czynność płytek krwi lub leków przeciwzakrzepowych.¹⁸

Retencja płynów

Dazatynib może powodować zatrzymanie płynów w organizmie. Dane z badań klinicznych wskazują na:

• W badaniu III fazy u pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej, retencję płynów stopnia 3. lub 4. obserwowano u 13 pacjentów (5%) otrzymujących dazatynib i u 2 pacjentów (1%) otrzymujących imatynib po co najmniej 60 miesiącach obserwacji¹⁹
• Spośród wszystkich pacjentów z CML w fazie zaawansowanej ciężka retencja płynów wystąpiła u 32 pacjentów (6%) otrzymujących dazatynib w zalecanej dawce (n=548)²⁰
• W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z CML w fazie zaawansowanej lub z ALL Ph+ (n=304) u 8% pacjentów obserwowano retencję płynów stopnia 3. lub 4., w tym wysięk w jamie opłucnej stopnia 3. lub 4. wystąpił u 7% a do osierdzia u 1% pacjentów²¹
• Obrzęk płuc stopnia 3. lub 4. i nadciśnienie płucne obserwowano u 1% pacjentów z CML w fazie zaawansowanej lub z ALL Ph+²²

Pacjentów z objawami sugerującymi wysięk w jamie opłucnej (duszność, suchy kaszel) należy monitorować za pomocą badania radiologicznego klatki piersiowej. Wysięk w jamie opłucnej stopnia 3. lub 4. może wymagać drenażu jamy opłucnej i tlenoterapii.²³

W przypadku działań niepożądanych związanych z retencją płynów zazwyczaj stosuje się leczenie podtrzymujące obejmujące leki moczopędne i krótkie cykle steroidów.²⁴

Pacjenci w wieku 65 lat i starsi są bardziej narażeni na wystąpienie wysięku opłucnowego, duszności, kaszlu, wysięku osierdziowego i zastoinowej niewydolności serca niż młodsi pacjenci, dlatego stan tych pacjentów powinien być dokładnie monitorowany.²⁵

U pacjentów z wysiękiem opłucnowym zgłaszano również przypadki chłonkotoku (łac. chylothorax).²⁶

Tętnicze nadciśnienie płucne (TNP)

W związku z leczeniem dazatynibem zgłaszano przypadki tętniczego nadciśnienia płucnego (przedwłośniczkowe tętnicze nadciśnienie płucne potwierdzone przez cewnikowanie prawej komory i przedsionka serca). Przypadki TNP zgłaszano zarówno po rozpoczęciu terapii dazatynibem, jak i po dłuższym okresie leczenia (nawet po ponad roku).²⁷

Zalecenia dotyczące monitorowania i postępowania:

• Przed rozpoczęciem leczenia dazatynibem należy ocenić, czy u pacjentów nie występują przedmiotowe i podmiotowe objawy podstawowej choroby sercowo-płucnej²⁸
• Badanie echokardiograficzne należy wykonać na początku leczenia u każdego pacjenta z objawami choroby serca; należy również rozważyć jego wykonanie u pacjentów z czynnikami ryzyka choroby serca lub płuc²⁹
• U pacjentów, u których po rozpoczęciu leczenia wystąpiła duszność i zmęczenie, należy ocenić czynniki etiologiczne (wysięk w jamie opłucnej, obrzęk płuc, niedokrwistość, nacieki w płucach)³⁰
• Na czas przeprowadzenia oceny należy zmniejszyć dawkę dazatynibu lub przerwać leczenie zgodnie z zaleceniami dotyczącymi postępowania w przypadku niehematologicznych działań niepożądanych³¹
• W razie braku wyjaśnienia lub braku poprawy po modyfikacji leczenia, należy rozważyć diagnozę TNP, którą należy przeprowadzić zgodnie ze standardowym postępowaniem³²
• W przypadku potwierdzenia TNP, należy na stałe odstawić dazatynib. Dalsze postępowanie powinno być zgodne ze standardowymi wytycznymi³³

U pacjentów z TNP po odstawieniu dazatynibu obserwowano poprawę parametrów hemodynamicznych i stanu klinicznego.³⁴

Wydłużenie odstępu QT

Badania in vitro sugerują, że dazatynib może wydłużać czas repolaryzacji komór serca (odstęp QT).³⁵

Dane z badań klinicznych wskazują na:

• W badaniu III fazy dotyczącym nowo rozpoznanej CML w fazie przewlekłej po co najmniej 60-miesięcznej obserwacji wydłużenie odcinka QTc stwierdzono u 1 pacjenta (<1%) w grupie dazatynibu i 1 pacjenta (<1%) w grupie imatynibu. Mediana zmian QTcF wobec wartości początkowych wynosiła 3,0 msec u pacjentów leczonych dazatynibem<sup data-drug="Dasatinib Sandoz" data-section="Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania" title="Spośród 258 pacjentów otrzymujących dazatynib i 258 pacjentów leczonych imatynibem, poddanych co najmniej 60-miesięcznej obserwacji w ramach badania III fazy dotyczącego nowo rozpoznanej CML w fazie przewlekłej, działanie niepożądane w postaci wydłużenia odcinka QTc stwierdzono u 1 pacjenta (36
• U jednego pacjenta (<1%) w każdej grupie badania wartość QTcF wyniosła >500 msec<sup data-drug="Dasatinib Sandoz" data-section="Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania" title="U jednego pacjenta (500 msec.”>37
• W badaniach klinicznych II fazy u 865 pacjentów z białaczką średnia zmiana odstępu QTc wobec wartości początkowych wynosiła 4 do 6 msec; górna granica 95% przedziału ufności dla wszystkich średnich zmian wobec wartości początkowych była <7 msec<sup data-drug="Dasatinib Sandoz" data-section="Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania" title="U 865 pacjentów z białaczką otrzymujących dazatynib podczas badań klinicznych II fazy średnia zmiana odstępu QTc wobec wartości początkowych, obliczonego wg wzoru Fridericii (QTcF) wynosiła 4 do 6 msec; górna granica 95% przedziału ufności dla wszystkich średnich zmian wobec wartości początkowych wynosił 38
• Spośród 2182 pacjentów opornych na wcześniejsze leczenie imatynibem lub z jego nietolerancją, działanie niepożądane w postaci wydłużenia odcinka QTc wystąpiło u 15 osób (1%), a u 21 pacjentów (1%) wydłużenie QTcF wyniosło >500 msec^{500 msec.”>39}

Dazatynib należy stosować ze szczególną ostrożnością u pacjentów:

• Z wydłużeniem odstępu QT lub podejrzeniem jego występowania⁴⁰
• Z hipokalemią lub hipomagnezemią⁴¹
• Z wrodzonym zespołem długiego odstępu QT⁴²
• Przyjmujących leki przeciwarytmiczne lub inne produkty lecznicze powodujące wydłużenie odstępu QT⁴³
• Otrzymujących duże dawki skumulowane antracykliny⁴⁴

Przed podaniem dazatynibu należy wyrównać hipokaliemię lub hipomagnezemię.⁴⁵

Działania niepożądane dotyczące serca

W randomizowanym badaniu klinicznym u 519 pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej, obejmującym również osoby z wcześniejszą chorobą serca, u pacjentów otrzymujących dazatynib zgłaszano następujące działania niepożądane związane z sercem:

• Zastoinowa niewydolność serca/zaburzenia czynności serca⁴⁶
• Wysięk osierdziowy⁴⁷
• Zaburzenia rytmu serca⁴⁸
• Kołatanie serca⁴⁹
• Wydłużenie odstępu QT⁵⁰
• Zawał mięśnia sercowego (w tym przypadki zakończone zgonem)⁵¹

Działania niepożądane związane z sercem występowały częściej u pacjentów z czynnikami ryzyka lub chorobą serca w wywiadzie. Pacjenci z czynnikami ryzyka (nadciśnienie tętnicze, hiperlipidemia, cukrzyca) lub z chorobą serca w wywiadzie (np. poddawani wcześniej przezskórnej interwencji wieńcowej, z udokumentowaną chorobą naczyń wieńcowych) powinni być dokładnie monitorowani pod kątem objawów niewydolności serca, takich jak ból w klatce piersiowej, duszność i nadmierne pocenie się.⁵²

W przypadku wystąpienia wymienionych objawów zaleca się:

1. Przerwanie podawania dazatynibu⁵³
2. Rozważenie zastosowania alternatywnego leczenia swoistego dla CML⁵⁴
3. Wykonanie oceny czynnościowej serca przed ewentualnym wznowieniem podawania dazatynibu⁵⁵
4. Ewentualne wznowienie terapii w niezmienionej dawce (działania niepożądane ≤ stopień 2.) lub w zmniejszonej dawce (działania niepożądane ≥ stopień 3.)⁵⁶

Pacjenci kontynuujący leczenie powinni być okresowo badani.⁵⁷

Pacjenci z niewyrównaną lub poważną chorobą układu sercowo-naczyniowego nie byli włączani do badań klinicznych dazatynibu.⁵⁸

Mikroangiopatia zakrzepowa (TMA)

Stosowanie inhibitorów kinazy tyrozynowej BCR-ABL wiązało się z wystąpieniem mikroangiopatii zakrzepowej (TMA). W przypadku dazatynibu istnieją pojedyncze zgłoszenia takich przypadków.⁵⁹

Jeśli u pacjenta otrzymującego dazatynib parametry laboratoryjne lub kliniczne wskazują na wystąpienie TMA, należy:

1. Przerwać leczenie dazatynibem⁶⁰
2. Przeprowadzić dokładną ocenę TMA, w tym oznaczenie aktywności ADAMTS13 (białko rozkładające czynnik von Willebranda) i przeciwciał przeciwko ADAMTS13⁶¹
3. Nie wznawiać leczenia dazatynibem, jeśli miano przeciwciał przeciw ADAMTS13 jest zwiększone przy jednoczesnej małej aktywności ADAMTS13⁶²

Reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B

U pacjentów będących przewlekłymi nosicielami wirusa zapalenia wątroby typu B może dojść do reaktywacji zakażenia po otrzymaniu inhibitorów kinazy tyrozynowej BCR-ABL. Niektóre przypadki prowadziły do ostrej niewydolności wątroby lub piorunującego zapalenia wątroby, wymagających przeszczepienia narządu lub kończących się zgonem.⁶³

Rekomendowane postępowanie obejmuje:

• Wykonanie badań pod kątem zakażenia wirusem HBV przed rozpoczęciem leczenia dazatynibem⁶⁴
• Konsultację z ekspertami ds. chorób wątroby i leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu B przed rozpoczęciem leczenia u pacjentów z dodatnim wynikiem badania serologicznego oraz w przypadku pacjentów z dodatnim wynikiem badania w kierunku zakażenia HBV w trakcie leczenia⁶⁵
• Ścisłą obserwację nosicieli wirusa HBV wymagających leczenia dazatynibem pod kątem objawów podmiotowych i przedmiotowych aktywnego zakażenia HBV w trakcie całego okresu leczenia i przez kilka miesięcy po jego zakończeniu⁶⁶

Wpływ na wzrost i rozwój dzieci i młodzieży

W badaniach klinicznych z udziałem dzieci i młodzieży raportowano działania niepożądane związane ze wzrostem kości i rozwojem podczas leczenia dazatynibem:

• W badaniach u dzieci i młodzieży z Ph+ CML CP (oporność/nietolerancja imatynibu): po co najmniej 2 latach leczenia działania niepożądane związane ze wzrostem kości i rozwojem zgłoszono u 6 (4,6%) pacjentów, w tym jeden przypadek ciężki (opóźnienie wzrostu stopnia 3.). Opisywane przypadki obejmowały opóźnienie zrastania się nasad kości, osteopenię, opóźnienie wzrastania i ginekomastię⁶⁷
• W badaniach u dzieci i młodzieży z nowo rozpoznaną ALL Ph+ stosujących dazatynib w skojarzeniu z chemioterapią: po maksymalnie 2 latach terapii działania niepożądane związane ze wzrostem kości i rozwojem zgłoszono u 1 (0,6%) pacjenta (osteopenia stopnia 1.)⁶⁸

U dzieci i młodzieży leczonych dazatynibem w badaniach klinicznych obserwowano opóźnienie wzrostu. Po maksymalnie 2 latach leczenia zaobserwowano trend spadkowy oczekiwanego wzrostu w podobnym stopniu, jak przy stosowaniu samej chemioterapii, bez wpływu na oczekiwaną wagę i BMI oraz bez związku z zaburzeniami hormonalnymi lub innymi nieprawidłowościami w parametrach laboratoryjnych.⁶⁹

Zaleca się monitorowanie wzrostu i rozwoju kości u dzieci i młodzieży przyjmujących dazatynib.⁷⁰

Informacje dotyczące substancji pomocniczych

Dasatinib Sandoz zawiera laktozę jednowodną w następujących ilościach:

Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.⁷¹

Dasatinib Sandoz zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę powlekaną, dlatego uznaje się go za „wolny od sodu”.⁷²